大環(huán)三胺類化合物合成方法的研究進(jìn)展

大環(huán)三胺類化合物具有非常重要的生物活性，廣泛應(yīng)用于無機(jī)藥物化合物、離子捕獲劑、分子傳感器以及氧化還原過程中的模擬酶等方面[1～4]，一直是化學(xué)家研究的熱點(diǎn)[5～7]。但大環(huán)三胺類化合物的合成比較困難，存在合成步驟多、產(chǎn)率低等問題。大環(huán)三胺類化合物根據(jù)環(huán)的大小可分為九元三氮大環(huán)、十元三氮大環(huán)、十一元三氮大環(huán)、十二元三氮大環(huán)等等。常用的三氮大環(huán)化合物母體有九元環(huán)的1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷(TACN，Ⅰ)、十元環(huán)的1,4,7-三氮雜環(huán)癸烷(TACD，Ⅱ)、十二元環(huán)的 1,5,9-三氮雜環(huán)十二烷(TACH，Ⅲ)，見圖1。其中十元環(huán)大環(huán)三胺1,4,7-三氮雜環(huán)癸烷(TACD)的研究相對較少，鑒于此，作者所在課題組合成了十元環(huán)的大環(huán)三胺TACD[8]及側(cè)壁帶有羧酸基[9]、醇羥基、苯丙咪唑基的衍生物，并研究了部分配合物的晶體結(jié)構(gòu)[10～12]。在此，對大環(huán)三胺單體及其衍生物的合成方法進(jìn)行了探討。

圖1 大環(huán)三胺類化合物結(jié)構(gòu)式

1 大環(huán)三胺單體的合成

大環(huán)三胺單體的合成方法主要有以下兩種：

(1)Koyama-Yoshino三步法[13,14]

該合成方法于1972年首次報(bào)道，產(chǎn)率20%左右,合成路線見圖2。

圖2 Koyama-Yoshino三步法合成大環(huán)三胺單體路線

該法反應(yīng)分為三步：即二乙撐三胺(m=1)或二丙撐三胺(m=2)經(jīng)過磺酰化保護(hù)，然后與二氯代烴，如1,2-二溴乙烷(n=1)或1,3-二溴丙烷(n=2)等在堿性條件下直接發(fā)生成環(huán)反應(yīng);最后脫保護(hù)基、堿化萃取。溶劑N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作為一種偶極非質(zhì)子溶劑，是環(huán)化反應(yīng)的首選試劑。碳酸鉀作為中和試劑，在環(huán)化反應(yīng)中的作用非常重要。一方面，它能部分奪取Ts3N3鏈端仲氮上的氫，使Ts3N3活化，相當(dāng)于堿性試劑；另一方面，鉀離子大小與九到十五元環(huán)的空腔大小相匹配，可起到模板離子的作用，促進(jìn)成環(huán)反應(yīng)。該法的反應(yīng)步驟較少，操作簡單，但產(chǎn)率低，在相當(dāng)一段時(shí)間里很少受到關(guān)注。1989年，Chavez等[15]改進(jìn)了反應(yīng)條件，使該法的產(chǎn)率達(dá)到80%，其中要求二溴乙烷過量、反應(yīng)時(shí)間較長，但具體反應(yīng)條件沒有說明，需要進(jìn)行探索。

作者參照這一方法合成了十元環(huán)的1,4,7-三氮雜環(huán)癸烷(TACD)[8]，并優(yōu)化了實(shí)驗(yàn)條件，提高了產(chǎn)率。合成路線見圖3。

圖3 TACD的合成路線

在此反應(yīng)中，首先對二乙撐三胺進(jìn)行磺酰化，然后以DMF作溶劑，和1,3-二溴丙烷在堿金屬碳酸鹽存在下進(jìn)行環(huán)化得到環(huán)化產(chǎn)物Ⅴ，省去了1,3-丙二醇的磺酰化以及對甲苯磺酰胺的鈉鹽化步驟，簡化了操作，節(jié)省了溶劑。作者探索了反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度以及反應(yīng)物的配比對產(chǎn)率的影響，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度對產(chǎn)率影響不大，但反應(yīng)物的配比對產(chǎn)率的影響較大，當(dāng)1,3-二溴丙烷與反應(yīng)物Ⅳ的配比為2.5∶1時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到80%，這一結(jié)果與文獻(xiàn)[16]吻合。另外，在得到配體的鹽酸鹽及中性配體時(shí)，并沒有采用堿化萃取，而是將化合物Ⅵ溶于少量蒸餾水中，然后過717#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂進(jìn)行離子交換實(shí)現(xiàn)分離提純。這一改進(jìn)比較環(huán)保，符合綠色化學(xué)的原則。

表1 化合物Ⅳ、Ⅴ、Ⅱ的熔點(diǎn)及元素分析結(jié)果

(2) Richman-Atkins五步法[17，18]

這一方法是合成大環(huán)多胺類配體的最為經(jīng)典的方法，合成路線見圖4。

圖4 Richman-Atkins五步法合成大環(huán)三胺單體路線

該法反應(yīng)分為五步：第一步與Koyama-Yoshino法相同，即二乙撐三胺(m=1)或二丙撐三胺(m=2)經(jīng)過磺酰化保護(hù);第二步反應(yīng)的實(shí)質(zhì)是將第一步反應(yīng)的反應(yīng)物活化，這是此法的關(guān)鍵之處;第三步將1,2-二溴乙烷(n=1)或1,3-二溴丙烷(n=2)經(jīng)過磺酰化保護(hù);第四步關(guān)環(huán);最后一步與Koyama-Yoshino法相同，即脫保護(hù)基、堿化萃取。此法于1974年由Richman等[17]首先提出，研究對象為九至二十一元環(huán)合物，包括3～7個(gè)氮或氧原子，產(chǎn)率在40%～90%之間。由于該法通常能夠獲得令人滿意的產(chǎn)率，因此立即成為合成環(huán)合物的常用方法。由于第二步反應(yīng)物被大大活化，使關(guān)環(huán)反應(yīng)不僅非常容易進(jìn)行且比較徹底。這樣不僅大幅縮短了反應(yīng)時(shí)間，而且反應(yīng)體系也不需要高度稀釋。產(chǎn)率一般可達(dá)70%～80%。但該方法步驟較多，保護(hù)和去保護(hù)耗費(fèi)試劑量較大，操作不便，條件要求高；第二步反應(yīng)需要在絕對無水條件下進(jìn)行；為使Ts3N3能全部轉(zhuǎn)化為二鈉鹽形式，需要較長的反應(yīng)時(shí)間；制得的Ts3N3二鈉鹽不能放置，必須立即與對甲苯磺酸乙二酯反應(yīng)。

2 大環(huán)三胺衍生物的合成

通過對大環(huán)三胺上三個(gè)自由仲氮原子的修飾，可以得到各種以大環(huán)三胺為骨架的不同配體，大環(huán)三胺衍生物的合成方法大體有以下三種：

2.1 大環(huán)三胺單體與親電試劑直接取代法[19,20]

該方法以大環(huán)三胺單體為起始原料，與氯代烴等親電試劑直接反應(yīng)，是合成部分取代或全取代的大環(huán)三胺衍生物的最為簡便常用的方法。張聞[16]用一步法合成得到了側(cè)壁帶有苯并咪唑基的單取代、雙取代和三取代的大環(huán)三胺(TACN)衍生物配體，并根據(jù)溶解度的不同將它們分開。對于全取代的大環(huán)三胺衍生物，合成的關(guān)鍵在于控制反應(yīng)物的物質(zhì)的量之比，用大環(huán)三胺與稍多于3倍量的親電試劑反應(yīng)便可得到。而對于部分取代的大環(huán)三胺衍生物，則還需要控制諸如加料次序和速度、反應(yīng)時(shí)間、溶劑等反應(yīng)條件。該方法的缺點(diǎn)是副產(chǎn)物較多、提純繁瑣，且產(chǎn)率不高。

作者用這一方法合成了十元環(huán)TACD的側(cè)壁帶有羧酸基[9]的二取代衍生物L(fēng)1、三取代衍生物L(fēng)2、三取代醇羥基的衍生物L(fēng)3等。合成路線見圖5。

圖5 化合物 L1、L2、L3的合成路線

化合物L(fēng)1的合成：稱取0.954 g (3.85 mmol) TACD·3HCl和過量的氯乙酸1.323 g (14 mmol)溶于20 mL水中，在45℃、攪拌條件下，將1.4 g (58 mmol)LiOH分批加入，使混合液的pH值維持在10～11之間，反應(yīng)48 h，放置至室溫，用6 mol·L-1的HCl調(diào)pH值為2，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸干(含有L1和L2)，加入無水乙醇，L1的鹽酸鹽以白色沉淀形式析出，過濾，收集濾液，殘?jiān)脽嵋掖枷礈?次，得L1·HCl 0.474 g，產(chǎn)率38.9%，m.p. 278.4～286℃。C13H24N3O6Cl元素分析實(shí)測值(理論值),%：C 44.94(44.13)，H 6.37(6.19)，N 12.41(12.74)。 IR(KBr,cm-1):2858 m,1726 s,1600 m,1399 s,1325 m,1213 s。1HNMR (400 MHz,D2O),δ:3.76 (6H,CH2CO),3.48 (12H,CH2NCH2),2.24 (2H,CCH2C)。MS,m/z:317.6 (M+)。

化合物L(fēng)2的合成：將上述濾液以及洗滌液合并，加入少量乙醚，有白色沉淀析出，過濾除去濾渣，收集濾液，蒸干溶劑，再溶于少量的無水乙醇中，加入乙醚。重復(fù)3次，得到純的液態(tài)配體L2。1HNMR (400 MHz,D2O),δ: 3.89 (4H,NCH2CO2),3.45 (12 H,CH2NCH2),2.17 (2H,CH2C)。MS,m/z:259.4 (M+)。

化合物L(fēng)3的合成：準(zhǔn)確稱取1.26 g (5 mmol) TACD·3HCl，將其溶解在2 mL水中，另加入0.6 g(15 mmol) NaOH，因NaOH與TACD·3HCl中的HCl劇烈反應(yīng)，有刺激性的白色煙霧出現(xiàn)。稍后固體物質(zhì)全部溶解，再在上述水溶液中加入5 mL乙醇，攪拌約2 min后放入冰箱中過夜。將溶液過濾，除去結(jié)晶的NaCl，然后將濾液放置在0℃以下(冰水浴)。稱取1 g(0.017 mmol)環(huán)氧丙烷，緩慢滴入到上述濾液中(因環(huán)氧丙烷的沸點(diǎn)很低，極易揮發(fā)，因此滴加過程一定要緩慢。環(huán)氧丙烷與TACD的反應(yīng)為放熱反應(yīng)，所以放出的熱量有可能使環(huán)氧丙烷揮發(fā)掉)。將滴加完畢的溶液密閉在具塞錐形瓶中(一定要密閉，以確保反應(yīng)體系中的環(huán)氧丙烷能徹底反應(yīng)完全),靜置24 h。然后將溶液進(jìn)行旋蒸，以除去溶液中的乙醇和少量水。最后得到略帶黃色的油狀物，該油狀物中含有痕量的NaCl。將油狀物溶解在最少量的異丙醇中，過濾，將濾液旋蒸，得到純的配體三-(2-羥基丙基)-1,4,7-三氮雜環(huán)癸烷(L3)0.89 g，產(chǎn)率52%。1HNMR (400 MHz,D2O)，δ:3.9～4.3 (3H,CCHO),2.6～3.4(18H,CH2NCH2),1.8～2.2 (2H,CCH2C)，1.1(9H,CCCH3O)。

2.2 經(jīng)Ts保護(hù)-去保護(hù)步驟取代法[21～23]

該法適用于合成部分取代的大環(huán)三胺衍生物，反應(yīng)路線見圖6。

圖6 Ts基部分保護(hù)的大環(huán)三胺衍生物的合成路線

該方法的優(yōu)點(diǎn)是,根據(jù)需要可在不同部位進(jìn)行Ts基保護(hù)，然后再脫保護(hù)，得到二取代和單取代的大環(huán)三胺衍生物以及不對稱取代的衍生物。缺點(diǎn)是反應(yīng)步驟較多，在Ts基去保護(hù)的過程中，某些活性側(cè)鏈會(huì)發(fā)生變化。

2.3 經(jīng)原胺合成法[24～28]

原胺又稱三環(huán)三氨基甲烷(Ⅶ)，是由大環(huán)三胺與原甲酸乙酯[HC(OEt)3]或二甲基甲酰胺二甲基縮醛[(CH3O)2CHN(CH3)2]反應(yīng)[29～31]制得的。由于原胺只能在一個(gè)氮上發(fā)生反應(yīng)，所以該方法可由原胺與二氯代烴等親電試劑以2∶1的量進(jìn)行反應(yīng)而生成雙環(huán)化合物，也可首先由原胺與親電試劑以1∶1的量進(jìn)行反應(yīng)生成單取代的衍生物，然后再和另一種親電試劑進(jìn)行反應(yīng)而生成帶有各種不同基因的混合側(cè)鏈的大環(huán)三胺衍生物，見圖7。因此，該方法適合于合成雙環(huán)化合物及側(cè)壁帶有不同基團(tuán)的混合側(cè)鏈的大環(huán)三胺衍生物。該方法的缺點(diǎn)是原胺的合成比較困難、產(chǎn)率不高，其應(yīng)用并不廣泛。

圖7 大環(huán)三胺衍生物的原胺合成法合成路線

3 結(jié)語

由于大環(huán)三胺是一類很有用的小環(huán)配體，以其為基本骨架可以設(shè)計(jì)合成各種不同的配體，在分子設(shè)計(jì)、生物酶模擬以及工業(yè)生產(chǎn)方面具有廣闊的研究和應(yīng)用前景。對大環(huán)三胺單體及其衍生物的合成方法進(jìn)行了探討，可為大環(huán)三胺類化合物的相關(guān)研究提供參考。

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