基于SRS的中藥上市后安全性信號(hào)檢測方法介紹

陳炯華， 魏永越， 謝雁鳴

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700;2.江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇南京 210028;3.南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇南京 210029）

近年來，由于中成藥使用時(shí)存在對(duì)中藥特點(diǎn)及其適應(yīng)癥、禁忌癥掌握不足等因素，尤其是中藥注射劑，加之藥物本身的原因，包括原材料、制備、運(yùn)輸?shù)人幬镔|(zhì)量的不穩(wěn)定，出現(xiàn)不良事件頻發(fā)，官方及文獻(xiàn)已報(bào)道較多的過敏反應(yīng)、臟器損害和致死病例等。各國建立的以政府為主導(dǎo)的自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（SRS）是藥品安全信息和各種不良事件報(bào)告的主要來源。我國目前建立的、在國家食品藥品監(jiān)督管理局領(lǐng)導(dǎo)下的、以國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心為首的全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測技術(shù)體系，是支撐我國藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度的主要力量。基于SRS的“信號(hào)”挖掘和評(píng)價(jià)是支撐上市后藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的重要技術(shù)手段，可為政府部門對(duì)上市后藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)提供依據(jù)。隨著近年來SRS數(shù)據(jù)庫信息量的不斷增加，SRS信號(hào)檢測技術(shù)越來越受到人們的重視，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)［1］已逐步運(yùn)用到藥物警戒［2］領(lǐng)域。但是，信號(hào)檢測方法用于上市后中成藥安全性監(jiān)測尚未深入探討，因此，引進(jìn)消化國際成熟的SRS信號(hào)檢測方法，使之適應(yīng)于我國上市中藥的安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)，并用于日常監(jiān)測，是今后的發(fā)展方向。

1 信號(hào)監(jiān)測方法

近年數(shù)據(jù)挖掘方法在藥物警戒中的應(yīng)用得到了充分的發(fā)展，常用的有頻數(shù)法及貝葉斯法。前者包括報(bào)告優(yōu)勢比法（Reporting Odds Ratio，ROR）［3］及報(bào)告率比例法（Proportional Reporting Ratio，PRR）［3］;后者包括貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（BayesianConfidencePropagationNeuralNetwork，BCPNN）［4，5］、經(jīng)驗(yàn)貝葉斯伽瑪泊松縮減 （Empirical Bayes Gamma Poisson Shrinker，GPS）［6］及多項(xiàng)伽瑪泊松縮減法（Multi－item Gamma Poisson Shrinker，MGPS）。另有一些綜合指標(biāo)法，如英國藥品和保健產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA，原名為 the UK Medicine Control Agency，MCA）在SRS信號(hào)監(jiān)測中使用的方法，我們稱之為MCA法［7］。這些方法各有特點(diǎn)，并已被不同機(jī)構(gòu)用于日常信號(hào)檢測。

1.1 頻數(shù)法

設(shè)數(shù)據(jù)庫中有A種藥物，B種不良反應(yīng)，則藥物－不良反應(yīng)組合數(shù)M=A×B，當(dāng)研究第i種藥物與第j種不良反應(yīng)關(guān)系時(shí)，則得二維投影四格表，見表1。其中a和b分別代表目標(biāo)藥品的目標(biāo)不良反應(yīng)和其它不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)，而c和d代表非目標(biāo)藥品的目標(biāo)不良反應(yīng)和其它不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)，總數(shù)N=a+b+c+d。

表1 SRS數(shù)據(jù)二維投射

1.1.1 報(bào)告率比例法（PRR）

若PRR的95%可信區(qū)間下限eln（PRR）－1.96·Se＞1，則說明目標(biāo)不良反應(yīng)在目標(biāo)藥物及其它藥物中比例不同，提示為不良反應(yīng)信號(hào)。

1.1.2 報(bào)告優(yōu)勢比法（ROR）:

若ROR的95%可信區(qū)間下限eln（ROR）－1.96·Se＞1，則提示為不良反應(yīng)信號(hào)。

頻數(shù)法具有計(jì)算簡便、易理解的優(yōu)點(diǎn)，但極易受個(gè)別值的影響。當(dāng)單元格頻數(shù)較小時(shí)，統(tǒng)計(jì)量波動(dòng)較大，且當(dāng)四格表有零單元時(shí)，不能使用。

1.2 貝葉斯法

運(yùn)用貝葉斯統(tǒng)計(jì)原理，引入先驗(yàn)信息的一種信號(hào)生成方法，具有穩(wěn)定、靈活的優(yōu)點(diǎn)。貝葉斯統(tǒng)計(jì)是當(dāng)今世界兩大主要統(tǒng)計(jì)學(xué)派之一，認(rèn)為在關(guān)于總體參數(shù)θ的統(tǒng)計(jì)推斷中，除使用樣本信息外，還應(yīng)使用先驗(yàn)信息。WHO國際藥物監(jiān)測合作中心（UMC）采用貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN），美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）則采用多項(xiàng)伽瑪泊松縮減法（MGPS）。BCPNN法與MGPS法都運(yùn)用了貝葉斯原理，區(qū)別在于先驗(yàn)分布指定的不同。BCPNN用無信息Beta分布作為其先驗(yàn)分布;而MGPS采用Gamma分布作為其先驗(yàn)分布，采用經(jīng)驗(yàn)貝葉斯方法（Empirical Bayes），通過極大似然估計(jì)得到先驗(yàn)分布的參數(shù)。

1.2.1 貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）

基于信息因子（Information Component，IC）及其可信區(qū)間，評(píng)價(jià)藥物與不良反應(yīng)之間的聯(lián)系強(qiáng)度。信息因子IC是BCPNN方法的核心所在。

IC的期望、方差為:

1.2.2 經(jīng)驗(yàn)貝葉斯伽瑪泊松縮減法（GPS）

William Dumouchel于1999年首先提出將GPS方法用于SRS的數(shù)據(jù)挖掘，并基于S－Plus及C語言編寫了網(wǎng)絡(luò)共享程序。

第一步，估計(jì)先驗(yàn)分布的參數(shù)。

1.2.3 多項(xiàng)伽瑪泊松縮減法（MGPS）

MGPS法是GPS法的擴(kuò)展，可以進(jìn)行分層分析，從而探索用藥人群特征是否與不良反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)及變量間的交互作用等。

1.3 綜合法

MCA法為英國藥品和保健產(chǎn)品管理局（the UK Medicine Control Agency，MCA）在SRS信號(hào)監(jiān)測中使用的方法，采用綜合多個(gè)指標(biāo)的進(jìn)行預(yù)警的方法，即a≥3，PRR≥2，χ2≥4，如果三個(gè)條件都滿足，則提示為不良反應(yīng)信號(hào)。這組合預(yù)警標(biāo)準(zhǔn)是長期實(shí)踐調(diào)整的結(jié)果。

2 方法評(píng)價(jià)

數(shù)據(jù)挖掘應(yīng)用在藥物警戒中的方法較多，頻數(shù)法與貝葉斯法各有優(yōu)劣。國外有人通過靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、Kappa統(tǒng)計(jì)量等指標(biāo)來比較各種方法，探索適合不同國家的藥品不良反應(yīng)信號(hào)監(jiān)測的方法。

S.J.W.Evans［11］等基于1996年至 1998年英國黃卡數(shù)據(jù)庫中ADR報(bào)告最多的前15種藥品，用MCA法進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)的信號(hào)中70%為已知不良反應(yīng)信號(hào)，13%為已知疾病相關(guān)不良反應(yīng)，17%為未知不良反應(yīng)信號(hào)。

Manfred Hauben［8］等基于美國 FDA的 AERS數(shù)據(jù)庫中21個(gè)藥及26個(gè)相關(guān)藥物不良事件對(duì)MCA即MGPS進(jìn)行方法評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示MCA法對(duì)24個(gè)藥物相關(guān)不良反應(yīng)給出預(yù)警信號(hào)，其中6個(gè)預(yù)警信號(hào)比文獻(xiàn)報(bào)道或更改藥品說明書早了1年，16個(gè)預(yù)警信號(hào)比文獻(xiàn)報(bào)道或更改藥品說明書早了2～18年;MGPS法對(duì)20個(gè)藥物相關(guān)不良反應(yīng)給出預(yù)警信號(hào)，其中3個(gè)預(yù)警信號(hào)比文獻(xiàn)報(bào)道或更改藥品說明書早了1年，11個(gè)預(yù)警信號(hào)比文獻(xiàn)報(bào)道或更改藥品說明書早了2～16年。

自1998年A.Bate［4］首次提出將貝葉斯神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用與SRS信號(hào)監(jiān)測后，目前BCPNN作為WHO藥物安全性日常信號(hào)監(jiān)測方法，并已被證實(shí)能有效地進(jìn)行預(yù)警。A.Bate等在文章中回顧性分析了WHO SRS數(shù)據(jù)庫，BCPNN法對(duì)卡托普利致咳嗽的關(guān)系給出預(yù)警信號(hào)，且隨著監(jiān)測時(shí)間的延長，預(yù)警信號(hào)越來越強(qiáng)烈。Lindquis［9］等通過回顧性研究證實(shí)BCPNN方法在藥物不良反應(yīng)的早期預(yù)警方面具有較好的預(yù)警效果。Niklas Norén［10］等在 2006 年基于 Dirichlet分布提出了改進(jìn)的BCPNN法可信區(qū)間估計(jì)更精確，且可以處理分層變量以控制混雜因素。

Eugène P.Van Puijenbroek［3］等基于荷蘭藥物警戒基地39790份可疑藥物不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)庫對(duì) PRR、ROR與BCPNN進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，以BCPNN為參照，當(dāng)目標(biāo)藥物的目標(biāo)ADR報(bào)告數(shù)目a大于2時(shí)，PRR及ROR靈敏度皆較高（100%），但特異度較低，特別是當(dāng)a＜4時(shí)，特異度下降明顯。

日本學(xué)者Kiyoshi Hubota［7］等基于日本1998年至2000年SRS數(shù)據(jù)庫進(jìn)行方法比較顯示MCA法與BCPNN法、ROR法與PRR法之間的Kappa值均大于0.9，GPS法與MCA法、GPS法與 BCPNN法之間的 Kappa值約0.6，其他方法間Kappa值均小于0.2。

J.T.Harvey［12］等基于澳大利亞ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中肝膽系統(tǒng)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行方法比較得出ROR與PRR之間Kappa值0.79，靈敏度71%，特異度100%;GPS與 PRR及ROR 間 Kappa＜0.3，靈敏度 ＜0.2。

綜上所述，文獻(xiàn)回顧顯示MCA、MGPS及BCPNN皆能較好地早期預(yù)警。PRR及ROR，GPS及BCPNN一致性較好。當(dāng)目標(biāo)藥物的目標(biāo)不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)目Nij≥4時(shí)，BCPNN與PRR及ROR一致性較好，靈敏度及特異度均較高。信號(hào)監(jiān)測的算法目前尚無金標(biāo)準(zhǔn)。傳統(tǒng)頻數(shù)法，貝葉斯法及綜合指標(biāo)法各有優(yōu)勢。當(dāng)前不同國家及機(jī)構(gòu)采用的信號(hào)檢測方法不盡相同。

因此，無論是方法的引進(jìn)，或是基于現(xiàn)有方法的改進(jìn)，還是進(jìn)行綜合指標(biāo)的構(gòu)建，皆需進(jìn)行多個(gè)方法的比較，經(jīng)過實(shí)際數(shù)據(jù)、時(shí)間的檢驗(yàn)，探索適合我國上市中藥SRS數(shù)據(jù)庫的方法及相應(yīng)界值，需要“有準(zhǔn)備的頭腦”［1］。

［1］Han Jiawei，Kamber M.Data Mining Concepts and Techniques［M］.Beijing:China Machine Press.2007:1－45.

［2］Rothman K J，Lanes S，Sacks S T.The reporting odds ratio and its advantages over the proportional reporting ratio［J］.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2004，13:519－523.

［3］Van Puijenbroek E P，Bate A，Leufkens H G M，et al.A comparison of measures of disproportionality for signal detection in spontaneous reporting systems for adverse drug reactions［J］.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2002，11:3－10.

［4］Bate A，Lindquist M，Edwards I R，et al.A bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation［J］.Eur J Clin Pharmacol，1998，54，315－321.

［5］Orre R，Lansner A，Bate A，et al.Bayesian neural networks with con_dence estimations applied to data mining［J］.Comput Sta Data Anal，2000，34:473－493.

［6］Dumouchel W.Bayesian data mining in large frequency tables，with an application to the FDA spontaneous reporting systems［J］.Am Stat，1999，54:177－202.

［7］Kubota K，Koide D，Hirai T.Comparison of data mining methodologies using Japanese spontaneous reports［J］.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2004，13:387－394.

［8］Hauben M，Horn S，Reich L.Potential use of data－mining algorithms for the detection of ＇surprise＇adverse drug reactions［J］.Drug Saf，2007，30:143－155.

［9］Lindquist M，Stahl M，Bate A，et al.A Retrospective Evaluation of a Data Mining Approach to Aid Finding New Adverse Drug Reaction Signals in the WHO International Database［J］.Drug Saf，2000，23（6）:533－542.

［10］Norén G N，Bate A，Orre R，et al.Extending the methods used to screen the WHO drug safety database towards analysis of complex associations and improved accuracy for rare events［J］.Stat Med，2006，25（21）:3740－375.

［11］Evans S J W，Waller P C，Davis S.Use of proportional reporting ratios（PRRs）for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports［J］.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2001，10:483－486.

［12］Harvey J T，Turville C，Barty S M.Data mining of the Australian adverse drug reactions database:a comparison of Bayesian and other statistical indicators［J］.Int Trans Oper Res，2004，11:419－433.