調(diào)經(jīng)毓麟湯治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床研究

曹衛(wèi)平 王東梅

多囊卵巢綜合征(PCOS)是引起女性不孕的常見病因之一，在無排卵不孕癥婦女當中約占1/3，目前對本病所致不孕的治療已經(jīng)成為婦科臨床的重點和難點。中醫(yī)藥辨證論治在調(diào)經(jīng)種子方面有一定的優(yōu)勢。調(diào)經(jīng)毓麟湯是導(dǎo)師王東梅主任醫(yī)師在中醫(yī)理論指導(dǎo)下多年臨床實踐經(jīng)驗之總結(jié)，具有溫補腎陽，調(diào)經(jīng)助孕之效，用于治療腎陽虛證PCOS療效顯著。本研究采取調(diào)經(jīng)毓麟湯聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達英-35)、枸櫞酸氯米芬膠囊、戊酸雌二醇片，治療PCOS所致的不孕癥，觀察治療前后患者臨床癥狀、體征改善情況，血卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)及LH/FSH值變化情況，B型超聲監(jiān)測卵泡及子宮內(nèi)膜情況，妊娠情況等，從而探討中西醫(yī)結(jié)合療法在PCOS不孕患者中調(diào)經(jīng)助孕的療效。

1 資料與方法

1.1 病例來源

所有病例均來自于2008年2月至2009年10月山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科門診，共60例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 多囊卵巢綜合征診斷標準：參照2003年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(ESHRE)和美國生殖醫(yī)學(xué)會(ASRM)確定的鹿特丹標準[1]制定。

不孕癥診斷標準：有正常性生活,未避孕一年未妊娠者,稱為不孕癥。未避孕而從未妊娠者稱為原發(fā)性不孕；曾有過妊娠而后未避孕連續(xù)一年不孕者稱為繼發(fā)性不孕[2]。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標準 參考《中華人民共和國國家標準·中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分(腎系證類)》、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]以及《中醫(yī)婦科學(xué)》[4]制定。

1.3 病例選擇標準

1.3.1 納入病例標準 符合PCOS所致不孕癥及中醫(yī)腎陽虛證的診斷標準，年齡在21～35歲。

1.3.2 排除病例標準 伴有其他內(nèi)分泌疾病如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、卵巢或腎上腺腫瘤、高催乳素血癥等；近3個月用過甾體類激素藥物者；由于其他原因?qū)е虏辉姓?如輸卵管阻塞、免疫因素及男方因素等)。

1.4 一般資料

治療組與對照組年齡、病程、孕產(chǎn)史、中醫(yī)證候積分、常見癥狀體征、LH、FSH、T、E2、PRL經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，差異均無顯著性(P>0.05),具有可比性。

1.5 研究方法

1.5.1 臨床分組 共納入病例60例，隨機分為治療組30例和對照組30例。

1.5.2 治療方案 治療組先進行調(diào)整周期治療，于自然月經(jīng)或撤退性出血第5天，開始口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達英-35)，每日1片，連服21天。第7天開始服用調(diào)經(jīng)毓麟湯，每日1劑，浸泡30分鐘，煎煮兩次，過濾混合共取汁約500 ml，早晚兩次分服，連服3天停藥1天，共服15劑為1個用藥周期。下次出血第5天開始繼續(xù)上法服藥，共3個周期。上述治療3個周期后，于月經(jīng)第5天開始口服枸櫞酸氯米芬膠囊50 mg/d，連服5天，同時加用戊酸雌二醇片(補佳樂) 1 mg/d，連服10天，于月經(jīng)第7天起加用中藥上方，服用方法同前。月經(jīng)第14天起B(yǎng)型超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜厚度至排卵，如卵泡直徑≥20 mm仍未排卵，則肌肉注射人絨毛膜促性腺激素6000 U，并指導(dǎo)性生活。無效者于下一周期增加枸櫞酸氯米芬膠囊用量，最大量用至150 mg/d，共治療3個周期。對照組不服用中藥，其他同治療組。

1.5.3 檢測方法 LH、FSH、PRL、T、E2于治療前月經(jīng)第3天或孕酮撤血第3天早8點至早9點空腹采臂前靜脈血檢查，并于第1個促排卵周期第3天采血復(fù)查。促排卵周期開始測定基礎(chǔ)體溫(BBT)，月經(jīng)第14天開始行B型超聲監(jiān)測。停經(jīng)后若尿HCG陽性者行超聲檢查。

1.5.4 觀察指標 月經(jīng)、中醫(yī)證候、BBT、血FSH、LH、PRL、E2、T、B型超聲、妊娠情況。

1.5.5 療效判斷標準

中醫(yī)證候療效判定標準：根據(jù)積分法判定。療效指數(shù)(n)=(療前積分-療后積分)/療前積分×100%。n≥90%為痊愈；90%>n≥66.67%為顯效；66.67%>n≥33.33%為有效；n<33.33%為無效。

妊娠判定標準：排卵后BBT連續(xù)上升18日以上不下降，經(jīng)測尿妊娠試驗陽性者，于BBT上升25日后行B型超聲檢查，若顯示子宮腔內(nèi)孕囊則判定為妊娠。

排卵療效判定標準：痊愈：妊娠或促排卵3個周期均出現(xiàn)排卵；顯效：促排卵3個周期中有2個周期出現(xiàn)排卵；有效：促排卵3個周期中有1周期出現(xiàn)排卵；

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候療效比較

兩組治療后中醫(yī)證候療效經(jīng)Ridit分析，差異有顯著性(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組，見表1。

2.2 周期排卵率比較

治療組共行促排卵68個周期，排卵53個周期，周期排卵率77.94%；對照組共行促排卵83個周期，排卵57個周期，周期排卵率68.67%。經(jīng) χ2檢驗分析，治療組與對照組周期排卵率差異無顯著性(P>0.05)。

2.3 妊娠率比較

治療組16例妊娠，妊娠率53.33%；對照組8例妊娠，妊娠率26.67%。經(jīng)χ2檢驗分析，差異有顯著性(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.4 周期妊娠率比較

治療組行促排卵68個周期，16例妊娠，周期妊娠率23.53%；對照組行促排卵83個周期，8例妊娠，周期妊娠率9.64%。經(jīng)χ2檢驗分析，差異有顯著性(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.5 排卵日子宮內(nèi)膜厚度比較

治療組有29例排卵，排卵日子宮內(nèi)膜厚度最高值1.4 cm，最低值1.0 cm，平均(1.23±0.11)cm；對照組有29例排卵，排卵日子宮內(nèi)膜厚度最高值1.4 cm，最低值0.8 cm，平均(1.11±0.14)cm。經(jīng)t檢驗分析，差異有顯著性(P<0.05)，治療組排卵日子宮內(nèi)膜厚度高于對照組 (妊娠者以妊娠周期排卵日子宮內(nèi)膜厚度為準，未妊娠者以排卵日子宮內(nèi)膜最高值為準)。

2.6 治療前后血FSH、LH、PRL、E2、T及LH/FSH比較

治療組治療后與治療前血LH、LH/FSH、T比較差異有極顯著性(P<0.01)；對照組治療后與治療前血LH比較差異有顯著性(P<0.05)，LH/FSH、T比較差異有極顯著性(P<0.01)；治療后治療組與對照組血LH、LH/FSH比較差異有極顯著性(P<0.01)，見表2。

3 討論

PCOS是婦科常見疾病，在生育期婦女中的發(fā)病率高達5%～10%，無排卵不孕癥婦女中約占1/3。其發(fā)病機制復(fù)雜，臨床治療較為棘手。本病屬中醫(yī)學(xué)月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕等病范疇。《丹溪心法》曰：“若是肥盛婦人，稟受甚厚，恣于酒食之人，經(jīng)水不調(diào)，不能成胎，謂之軀脂滿溢，閉塞子宮。”《萬氏婦人科》曰：“惟彼肥碩者，膏脂充滿，元室之戶不開；挾痰者，痰涎壅滯，血海之波不流，故有過期而經(jīng)始行，或數(shù)月行一經(jīng)，及為濁，為帶，為經(jīng)閉，為無子之病。”這些描述與本綜合征有相似之處。

表1 PCOS不孕癥患者中醫(yī)證候療效比較 [例(%)]

表2 治療前后血FSH、LH、E2、T、PRL及LH/FSH比較

注： 與治療前比較：aP<0.05，bP<0.01；與對照組治療后比較：cP<0.01。

腎—天癸—沖任軸功能失調(diào)是PCOS發(fā)病的主要環(huán)節(jié)，而腎陽虛是導(dǎo)致不孕最主要的病機，所以可從腎虛尤其是腎陽虛論治PCOS導(dǎo)致的不孕癥。腎中陰陽相互依存，相互轉(zhuǎn)化，腎之陰陽消長轉(zhuǎn)化失常是排卵功能失調(diào)的內(nèi)在因素,其中陽氣起著至關(guān)重要的作用。腎陽虛弱，命門火衰，溫煦失職，氣化失權(quán)，胞宮失其溫養(yǎng),沖任失其通暢而導(dǎo)致經(jīng)不按期，宮寒不能攝精而形成不孕。命門火衰,不能上暖脾土,以致脾虛,氣血生化不足,發(fā)為月經(jīng)后期、閉經(jīng)；腎陽虛可致氣化失司,水液代謝失常,濕聚成痰, 亦可使血失溫運,血滯成瘀。痰瘀互結(jié)，阻滯沖任胞宮,發(fā)生月經(jīng)失調(diào)與不孕。通過對符合PCOS診斷標準的131例患者進行中醫(yī)證候分布規(guī)律統(tǒng)計，結(jié)果顯示腎系類是最常見的證候，占68.0%，其中腎陽虛證又是腎系證中最常見的證候，占26.7%[5]。

現(xiàn)代研究表明，補腎中藥具有以下作用：(1)調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—卵巢軸功能，促進卵泡發(fā)育成熟和排出。排卵障礙屬于中醫(yī)腎虛證，與性腺功能失調(diào)有關(guān)。補腎可促使卵泡發(fā)育，顆粒細胞增生，卵子成熟，排卵，為此卵巢分泌雄激素減少，使卵巢從局部高雄激素微環(huán)境中解脫出來，減少卵泡閉鎖。由于腎上腺卵巢來源的雄激素下降，對性腺軸干擾解除，除能調(diào)節(jié)性腺軸外，同時也調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)功能，共同參與對生殖功能的調(diào)節(jié)，進一步體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀[6]。已有研究證實，補腎加活血可提高排卵率[7]，在補腎基礎(chǔ)上加用川牛膝、當歸、莪術(shù)等活血藥物又能改善卵巢局部的血液循環(huán)，增加卵巢血流量，從而促使卵泡發(fā)育、誘發(fā)排卵及促進黃體形成。當歸、川芎去胞宮瘀血，軟堅散結(jié)，改善血液循環(huán)，促進卵泡發(fā)育[8]。補腎陰藥和活血化瘀藥具有降低PCOS高雄激素水平，改善卵巢微循環(huán)，促進卵泡發(fā)育和排卵作用。補腎陽藥具有提高黃體功能作用，可促進黃體健全，有利于早期妊娠。軟堅散結(jié)藥物提高性激素對卵巢膜的應(yīng)激性，促進卵子的排出[9]。(2)改善內(nèi)膜環(huán)境，利于受精卵著床。俞瑾等[10]通過建立PCOS小鼠模型，并運用補腎法治療，其結(jié)果表明補腎中藥對PCOS小鼠有明顯的類雌激素樣作用，對下丘腦—垂體未受睪酮抑制的小鼠卵巢重量及功能也有促進作用，從實驗研究上更進一步說明了“腎主生殖”的理論。如紫石英等，對女性性腺軸具有雙向調(diào)節(jié)作用，能克服克羅米芬所引起雌激素分泌不足的副作用，提高子宮內(nèi)膜對胚胎的接受性，改善了宮頸粘液的分泌，有利于精子的順利通過。冉雪夢等[11]的臨床觀察亦表明，在用克羅米芬促排卵的月經(jīng)周期中，配合中藥治療PCOS排卵障礙性不孕癥，可以增強促排卵后著床期子宮內(nèi)膜CTmRNA的表達，提示中西藥結(jié)合促排卵可改善子宮內(nèi)膜容受性，有利于胚胎著床，提高受孕率。藥理實驗證實補腎填精類方藥可促進實驗動物子宮腺體及血管增生，改善子宮、卵巢血流供應(yīng)，增加子宮內(nèi)膜雌、孕激素受體數(shù)量[12]。子宮內(nèi)膜維持一定的厚度為妊娠所必需，劉培等[13]通過對107例不孕癥患者行促排卵治療，發(fā)現(xiàn)妊娠病例中82%子宮內(nèi)膜厚度≥9 mm。(3)改善生殖內(nèi)分泌激素環(huán)境。有實驗提示，補腎藥有類似性激素的作用，能調(diào)整下丘腦—垂體—卵巢軸，促使促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌增多，而抑制5-羥色胺神經(jīng)元分泌，使抑制GnRH分泌因素減弱，從而對下丘腦產(chǎn)生綜合影響[14]。紫石英有興奮神經(jīng)中樞和卵巢分泌功能的作用。補腎活血中藥當歸刺能夠降低PCOS患者高雄激素水平，改善卵巢微循環(huán)，促進卵泡發(fā)育和排卵，起到了病因治療的作用[15]。

調(diào)經(jīng)毓麟湯是王東梅主任醫(yī)師在中醫(yī)理論指導(dǎo)下多年臨床實踐經(jīng)驗之總結(jié)，由紫石英、淫羊藿、香附、當歸、川芎、續(xù)斷、川牛膝、川椒、牡丹皮、枸杞子、生山藥、生黃芪、莪術(shù)等組成，具有溫補腎陽、調(diào)經(jīng)助孕之效。君藥紫石英、淫羊藿共奏補腎助陽，溫暖胞宮之功；臣藥香附、當歸、川芎、續(xù)斷共奏補血活血，補腎調(diào)經(jīng)之效；佐藥川牛膝引血下行活血通經(jīng)，枸杞子補腎益精，山藥、黃芪相伍以補氣生津，莪術(shù)破血行氣，丹皮涼血清熱為反佐，又能通血脈之壅滯；使藥川椒溫督脈。本研究中，治療組妊娠率53.33%，周期妊娠率23.53%，對照組妊娠率26.67%，周期妊娠率9.64%，與對照組比較差異均有顯著性(P<0.05)。

研究表明，調(diào)經(jīng)毓麟湯治療PCOS所致不孕癥，能有效改善中醫(yī)證候，調(diào)節(jié)女性生殖激素水平，提高妊娠率及周期妊娠率，是治療PCOS所致不孕癥的有效方劑。

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