美國食品與藥物管理局藥品不良反應信號的定量評價方法概述及啟示

畢玉俠，吳春福，楊靜玉

（沈陽藥科大學社會藥學研究中心，沈陽市 110016）

藥品不良反應（Adverse drug reaction，ADR）監測工作是藥品監督管理體系的重要組成部分。如何正確地分析、評價ADR信息并對其潛在風險進行預警，是ADR監測工作中最核心的技術環節。對國際上一些發達國家的ADR信號的評價方法進行研究，可給我國的相關工作帶來有益的借鑒與啟發。美國在藥品生產、流通方面法規健全、管理規范，其對ADR信號的評價也處于世界領先水平，本文擬對美國ADR信號的定量評價方法進行簡要分析和討論。

1 美國的ADR監測體系概述

美國的ADR監測體系由食品與藥物管理局（FDA）、藥品生產企業、醫務工作者及患者4部分組成。FDA中的藥品評價與研究中心（Center for drug evaluation and research，CDER）負責對藥品上市前評價及上市后的再評價，對ADR信號的評價則主要由CDER中的監管與流行病學辦公室（Office of surveillance and epidemiology，OSE）[1]來完成，OSE的職責就是負責藥品風險評估以保障公眾安全用藥。

2 美國ADR信號數據挖掘模型簡介

數據挖掘[2]是伴隨人工智能和數據庫技術的發展而出現的一門技術，是指從大量的、不完全的、有噪聲的、模糊的、隨機的實際應用數據中，提取隱含在其中的、人們事先不知道的、但又是潛在而有用的信息和知識的過程。它已被廣泛應用于醫學領域，如疾病的輔助診斷、藥物開發、醫院信息系統、生物信息學等。目前，數據挖掘技術也逐步運用到ADR信號的提取和發現，其方法已被美國FDA應用于ADR信號的定量評價當中。

美國FDA的CDER應用的數據挖掘模型由以下6部分組成：（1）不良事件報告系統（Adverse events report system，AERS）：目前，美國有2套ADR報告系統，一套為藥品生產企業強制報告系統，該系統的ADR報告數約占總報告數的94%；另一套為來自醫務工作者及消費者的自發報告系統（MedWatch），其報告數約占總報告數的6%。AERS中包含了從1968年到現在的全部ADR數據。（2）數據挖掘形成的數據庫：該數據庫從自發報告系統提取數據，形成新的數據挖掘系統，用戶可自行定義信號的統計及歸類方法，并以此方法對ADR信號進行數據挖掘。（3）數據挖掘算法：用于數據挖掘的統計學方法。（4）由C++編寫的程序：該程序可提高數據提取和計算的效率。（5）交互式圖形顯示計算機程序：將這些程序嵌入統計算法當中，以產生可視化圖形工具，幫助識別數據模型。（6）日常更新的數據庫：對數據庫進行不定期的更新，以形成新的ADR信號的分值。

3 美國ADR信號定量評價法

比例失衡法是目前唯一在ADR信號評價中應用的數據挖掘方法。所謂比例失衡，即測定數據庫中數據分布的“不相稱”或“不均衡”。藥物安全數據的不相稱測定一般以藥品不良事件報告數據庫中某藥物與某事件聯系在一起被報告的次數作為依據，調查數據庫中被報告的藥物與事件之間的統計學聯系，定量評價既涉及目標藥物又涉及目標事件的報告的相對頻率。該方法建立在經典的四格表的基礎上（見表1），其思路就是估計自發報告系統中實際出現的與某種藥物有關的ADR數量與預期數量或者與其它藥物引發的其他ADR數量的比值，如果測量的比值非常大，大到一定的程度（“失衡”）時，就認為有可能是信號，則可疑藥物和可疑ADR之間很可能存在某種聯系，而并非是由于機會因素或者數據庫“嘈雜背景”所致[3]。

表1 比例失衡法四格表Tab 1 Two by two contingency table for disproportionality

比例失衡測量法中，具體測量比值失衡程度的方法有很多，美國采用的為相對比值比（Relative Rate，RR）法。通過計算數據庫中實際報告的某ADR事件的數量與預期發生的ADR事件數量的比值來推斷可疑藥物和可疑ADR事件之間聯系的強弱。其計算公式為：E＝（A+B）（A+C）/（A+B+C+D）；RR＝A/E＝A（A+B+C+D）/（A+B）（A+C）。

如果RR值＞1，則提示可疑藥物和可疑ADR事件之間很可能存在著某種方式的聯系。但如果數據庫中某種藥物的ADR很少，估計的預期值會很小，這會影響到RR值計算的穩定性。因此，美國對該RR法進行了改進，即應用多項伽瑪泊松縮減法（Multi-Item Gamma Poisson Shrinker，MGPS）進行ADR信號的檢測。該方法假定要估計的RR值服從包含了5個參數的混合Gamma分布，然后通過觀察到的RR值，得到這5個參數的極大似然估計，從而確定RR值的先驗分布。然后，通過貝葉斯分析的一般準則，混合樣本信息和先驗信息，得到RR值的后驗分布，如此重復，進一步修訂和提高對參數RR值的估計。

在MGPS中，通過彈性圖像匹配算法（Empirical Bayes Geometric Mean，EBGM）來反映RR值的大小。RRij＝Nij/Eij。其中，i代表藥物，j代表ADR事件，Nij則代表藥物i出現ADR事件j的數量，Eij代表預期發生的ADR事件數量。

美國FDA通過采用EBGM來計算RR值的大小，并計算95%的可信區間（EB05，EB95）來評價ADR信號，將RR值＞1、EB05≥2作為信號判斷的臨界值。

早在2001年，Robert T等[5]用該方法檢測了超過11萬例兒童的ADR報告，以發現ADR信號；2004年，DuMouchel W等[6]應用該方法探索治療哮喘藥物和過敏性肉芽腫性血管炎之間的聯系，結果發現：服用白三烯受體阻滯藥和過敏性肉芽腫性血管炎存在很強的關聯性（EBGM＝104.1，95%可信區間：EB05＝95，EB95＝113.8）。目前，該方法已被美國用來對ADR信號進行定量評價，通過該數據挖掘方法的運用，便于ADR信號的早期發現，并提升ADR信息的風險預警能力。

4 對我國ADR評價的啟示

ADR信號評價是藥品上市后再評價的最重要內容，是正確、全面認識藥品安全性的重要手段。目前，雖然我國的ADR報告數量逐年遞增，但對ADR的評價仍以個案評價為主，缺少對ADR報告科學、深入的總體分析與評價。文獻中，關于ADR的分析評價性文章，往往僅是對ADR病案信息進行簡單的歸類，如計算各類臨床表現的構成比和各年齡段、性別構成比等，缺少能夠深入揭示ADR發生規律的有價值的知識發現。因此，我國可借鑒美國CDER對ADR信號的定量評價方法，運用各種數據分析手段，建立高質量的藥品ADR評價數據庫；同時，注重藥物流行病學及醫學統計學在ADR評價中的應用，將藥品ADR評價方法由定性評價逐步向定量評價轉變。

[1]Frost K.CDER’s Office of Surveillance and Epidemiology[EB/OL].http：//www.fda.gov/cder/audiences/iact/forum/200804_frost.pdf.2009-05-14.

[2]葉小飛，王海南，陳 文，等.數據挖掘在藥物警戒中的應用[J].中國藥物警戒，2008，5（1）：36.

[3]陳 延，郭劍非，江冬明，等.數據庫挖掘和藥物不良反應信號的探索與分析（下）[J].藥物流行病學雜志，2006，15（2）：104.

[4]Fram DM，Almenoff JS，DuMouchel W.Empirical Bayesian Data Mining for Discovering Patterns in Post-marketing Drug Safety[M].proceedings of the ninth ACM SOGKDD international conference on knowledge discovery and date mining，359～368，2003.August 24～27，2003，Washington，DC.

[5]Robert T，Szarfmana A.Some US Food and Drug Administration perspectives on data mining for pediatric safety assessment[J].Current Therapeutic Research，2001，62（9）：650.

[6]DuMouchel W，Smith ET，Beasley R，et al.Association of asthma therapy and churg-strauss syndrome：an analysis of post-marketing surveillance data[J].Clinical Therapeutics，2004，26（7）：1092.