紫杉醇與多西紫杉醇分別聯合順鉑及氟脲嘧啶治療晚期胃癌的療效比較

劉麗琴 張西志 蔣亞齊

胃癌為亞洲常見腫瘤之一，化療是治療不可手術的胃癌患者的主要治療手段。盡管有多個化療藥物及聯合方案進入Ⅲ期臨床試驗，但胃癌最佳化療方案尚未能確立。我們采用紫杉醇及多西紫杉醇分別聯合氟脲嘧啶及順鉑治療胃癌，并對其療效及安全性進行比較分析，為晚期胃癌患者(特別是國內紫杉醇在醫保范圍，而多西紫杉醇則需自費的地區的患者)選擇紫杉醇聯合化療方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

自2005年1月至2009年6月收治48例晚期胃癌患者，年齡29～71歲，其中男性28例，女性20例;均經組織學病理診斷為腺癌;經胸、腹部CT、胃鏡等檢查確定臨床分期為胃癌Ⅳ期，其中未經治療34例，DCF組18例、TCF組16例;有臨床可檢測病灶，轉移部位包括肺、肝、腹腔淋巴結、骨、腎上腺等，剔除腦轉移;卡氏評分均大于60分;治療前血象檢測:白細胞≥3.5 ×109/L，血小板≥10 ×109/L，HB≥90 g/L;無嚴重心、肺、肝、腎疾患;6個月內未行化療。

1.2 治療方法

DCF組25例，用藥為多西紫杉醇(國產)40 mg/m2，加入生理鹽水中滴注1 h，第1，8天，氟脲嘧啶500 mg/m2，加入生理鹽水中，滴注4～6 h，第1～5天，順鉑20 mg/m2加入生理鹽水中，第1～5天，每三周重復;TCF組23例，用藥為紫杉醇(國產)85 mg/m2，加入葡萄糖注射液中滴注3 h，第1，8天，氟脲嘧啶500 mg/m2，加入生理鹽水中，滴注4～6 h，第1～5天，順鉑20 mg/m2加入生理鹽水中，第1～5天，每三周重復。治療期間所有患者每周常規檢查血常規1次，對于白細胞低于3.0×109/L、血小板低于50×109/L者注射粒細胞刺激因子、白介素-11治療(距化療藥物使用前、結束后至少24 h)。出現3～4度毒性劑量改為原劑量75%使用。

每2個周期進行療效評價;對于療效評價為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)患者繼續化療至6周期或腫瘤進展。對于療效評價為疾病進展(PD)患者其后接受二、三線方案(S-1、xeloda、CPT-11、L-OHP等)化療或支持治療。

1.3 療效及不良反應評價

按RICIST標準評價近期療效。不良反應評價按WHO標準分0～4度評定。

2 結果

2.1 療效

48例患者行研究方案化療周期數為2～6個周期。DCF組共98個周期，平均為3.92個周期;TCF組共101個周期，平均4.39個周期。其中，DCF組CR 1例(4.0%)，PR 11 例(44.0%)，總有效率 48.0%，TCF組 CR 1例(4.3%)，PR 12 例(52.2%)，總有效率為56.5%，TCF組總有效率較高，但差異無統計學意義(χ2=0.349，P=0.382)，見表 1。所有患者均隨訪至2010年1月，隨訪至腫瘤進展或死亡，隨訪率100%。DCF組 PFS 6.2個月，TCF組 PFS 5.9個月，兩組間無統計學差異(Z= －0.439 ，P=0.661)。

表1 DCF、TCF療效比較(例)

2.2 不良反應

主要不良反應為3～4級血液學毒性:TCF組為39.1%，DCF 組72.0%，，差異有顯著性(χ2=5.259，P=0.022);3～4級非血液學毒性主要為惡心/嘔吐，DCF組發生率分別為16.0%，DCF組21.7%，差異無顯著性(χ2=0.259，P=0.719);少見毒性:DCF 組腹瀉1例(4.0%)，TCF組外周神經毒性 1例(4.3%)。未出現3～4度肝功能、腎功能損傷，見表2。DCF組5例因毒性進行劑量調整，共減量化療19個周期，3例因毒性進行劑量調整，共減量化療11個周期。

表2 DCF、TCF 3～4級不良反應觀察(例，%)

3 討論

進展期胃癌的化療效果至今不令人滿意。老一代化療方案治療晚期胃癌有效率為20% ～40%，且維持時間短，完全緩解率不足5%，中位疾病進展期僅4～5個月［1］。紫杉烷類等新一代化療藥物聯合方案為胃癌治療帶來了希望。

多西紫杉醇與紫杉醇作用機制相仿，均作用于微管系統，但微管結合部位及穩定性不同，其療效及毒性靶器官亦有所差別。兩藥療效及毒性比較在不同腫瘤中結果不盡相同。Esteban等［2］有關肺癌一項隨機性研究中，兩藥各自聯合鉑類為主方案二線治療非小細胞，有效率及3～4級血液學毒性發生率均相近，但多西紫杉醇組3～4級肺毒性、腹瀉發生率高于紫杉醇組;Hsu等［3］在兩種紫杉烷類化療藥物聯合卡鉑治療卵巢癌研究中發現，多西紫杉醇有效率與紫杉醇相近，但前者3級以上中性粒細胞減少癥發生率高達后者3倍，后者則神經毒性明顯高于前者(65%VS 10%);Jones等［4］比較兩種紫杉烷類化療藥物二線治療含蒽環類化療方案治療后進展的轉移性乳腺癌中發現，多西紫杉醇在OS及TTP方面均有明顯優勢，但其血液學及非血液學毒性均高于紫杉醇。兩種紫杉烷類化療藥物在胃癌聯合化療方案中的療效及毒性的比較研究較少。Park等［5］采用氟脲嘧啶分別聯合多西紫杉醇(DF)及紫杉醇(PF)治療進展期胃癌顯示，兩者有效率相近，分別為33%(DF)、42%(PF)，但 DF組19%出現因毒性劑量需減量，高于PF組9%，其3～4級毒性高于PF組(85%VS 68%)，生存質量、PFS、OS均相仿。而Hong Jae Chon等［6］比較紫杉醇及多西紫杉醇分別聯合氟脲嘧啶、亞葉酸鈣治療晚期胃癌中顯示，紫杉醇組有效率、PFS均較多西紫杉醇組有輕微優勢，且其血液學毒性低于多西紫杉醇組(62%VS71%)。

多西紫杉醇、紫杉醇在胃癌治療中單藥有效率相仿，在17% ～25%之間［6］。多西紫杉醇聯合順鉑、氟脲嘧啶(DCF)方案療效及安全性已在V-325［7］研究中得到證實，此研究中該方案顯著延長了晚期胃癌生存期，并改善了其生存質量，當前已作為晚期一線治療方案。已有多項Ⅱ期臨床試驗證實了紫杉醇聯合順鉑(或奧沙利鉑)、氟尿嘧啶(或S-1/卡培他濱)的組合方案的療效及安全性［8～10］。鑒于紫杉醇與氟脲嘧啶、順鉑兩兩之間均有協同抗腫瘤作用［11，12］，三藥聯合(TCF)方案有其合理性。TCF方案治療晚期胃癌報道有效率為41% ～51.5%，PFS為6.9個月。但在晚期胃癌治療中尚缺乏大宗的Ⅲ期臨床研究依據。

我們隨機性進行DCF、TCF治療進展期胃癌，結果顯示DCF組總有效率較TCF高，但無統計學差異;兩組PFS相近，無統計學差異;考慮PD患者后續治療各不相同，我們未對其生存期進行統計。DCF組3～4級血液學毒性發生率高于TCF組，但差異有統計學意義;非血液學毒性方面，兩者無統計學差異，遺憾的是，兩組完全緩解率均不足10%。

就目前治療晚期胃癌化療方案而言，DCF、TCF均顯示了較高的有效率及提供較長的PFS，TCF在治療晚期胃癌方面，療效及安全性不差于DCF，在醫保傾斜于紫杉醇的地區，完全可以用TCF取代DCF。

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