諾維本聯合希羅達治療晚期轉移性乳腺癌療效觀察

趙 怡 章 駿 楊志剛 曹 偉 周咸亮

復發、轉移性乳腺癌患者治療困難，蒽環類及紫杉類藥物已廣泛應用于乳腺癌的臨床治療，由此失敗或耐藥的患者也日益增多，經歷蒽環類及紫杉類藥物治療的患者，處理起來十分棘手，預后較差［1，2］。臨床上目前可用于復發、轉移性乳腺癌二線治療的藥物有卡培他濱、諾維本、吉西他濱等。諾維本(Navelbine，NVB)是種新的半合成長春堿類抗癌藥物，經研究表明，諾維本為主的化療方案治療轉移性乳腺癌有較好療效［3，4］?？ㄅ嗨麨I又稱希羅達，是1種副作用較小、耐受性較好的口服化療藥物，國內外臨床研究顯示對于蒽環類、紫杉類治療失敗或耐藥的乳腺癌患者，應用希羅達仍可獲得20% ～40%的緩解率［5，6］。我們于2005年11月至2007年10月，采用諾維本聯合希羅達的聯合化療方案治療32例復發轉移性乳腺癌，現將結果報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2005年11月至2007年10月入我院治療的復發轉移性女性乳腺癌患者32例，年齡42～68歲，中位年齡55歲。絕經前 7例(21.88%)，絕經后 25例(78.12%)。所有患者曾行乳腺癌改良根治術，病理組織學確診，術后常規放療，曾用CEF/CMF方案化療。所有患者按RECIST標準有可測量或可評價病灶:可精確測量至少1條直徑(最長徑)的病灶，且其最長徑用傳統技術檢查≥20 mm或螺旋CT檢查≥10 mm?；熓?。其中單純癌9例，浸潤性導管癌17例，髓樣癌4例，浸潤性小葉癌2例?？ㄊ显u分(KPS)60～80分，中位KPS 70分。所有患者治療前血像、肝腎功能及心電圖基本正常。肺轉移17例，肝轉移9例，皮膚轉移6例，淋巴結轉移11例，骨轉移6例，其中26例為單一器官(組織)轉移，4例為2個或2個以上器官或組織轉移，2例3個及3個以上部位轉移。

1.2 治療方法

諾維本25 mg/m2，靜脈注射，第1、5天或第1、8天;希羅達單藥每天2500 mg/m2，分早晚2次，餐后30 min口服。連續服用2周，休息1周為1個周期。每例患者至少進行2個周期的治療。3～4個周期為1個療程，每周期化療前后復查血常規和生化指標。

1.3 不良反應的防治和監測

化療前30 min和化療后4 h靜脈注射鹽酸恩丹西酮8 mg，防治惡心嘔吐;注射諾維本前后各用地塞米松10 mg加生理鹽水100 m l靜脈滴注以預防靜脈炎。當患者粒細胞降至(1.0×109～1.5×109)/L時，用NVB原劑量的75%;降至(0.5×109～1.0×109)/L時，用NVB原劑量的 50%;＜0.5×109/L時停用NVB。

1.4 療效評價及不良反應判斷標準

療效評價按照美國國立癌癥研究所(NCI)，加拿大國立癌癥研究所(NCIC)及歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)聯合制定的“實體瘤療效評價標準”(REC IST):分為完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(partial responses，PR)，穩定(stable disease，SD)，疾病進展(progressive disease，PD)，總有效數為CR+PR。在隨訪過程中觀察疾病進展時間及治療失敗時間。疾病進展時間(time to p rogression，TTP)定義為:從第1次給藥至疾病進展或死亡，或有效患者因病情惡化而停藥的時間。治療失敗時間(time to failure，TTF)定義為:從第1次給藥至因任何原因停止治療的時間，包括病情惡化、不良反應、拒治、失訪等。不良事件強度分級按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準(NCI2CTC3.0 版)。

2 結果

2.1 療效評價

所有患者至少接受2個周期化療，最多化療6個周期，共114個周期，每例平均3.6個周期。32例患者中，CR 5例，PR 12例，SD 11例，PD 4例，有效率(CR+PR)53.12%，中位生存時間為15.1個月，最長存活31.6個月，1年生存率為78.13%(25/32)。諾維本聯合希羅達方案治療復發轉移乳腺癌的療效見表1。受累器官多少與療效的關系見表2。

表1 諾維本聯合希羅達的聯合化療方案治療復發轉移性乳腺癌的療效(例)

表2 受累器官與聯合化療療效的關系(例)

2.2 不良反應

32例復發轉移性乳腺癌接受諾維本聯合希羅達的聯合化療方案治療常見的不良反應為手足綜合征、胃腸道反應、骨髓抑制及外周靜脈炎等。手足綜合征15例(46.88%)，均為Ⅰ～Ⅱ度，主要表現為指趾末端疼痛感、腫脹、感覺遲鈍、麻木、皸裂、皮膚粗糙，個別患者手掌紅腫、脫皮。胃腸道反應表現為惡心14例(43.75%)，其中1 例(3.13%)為Ⅲ度反應，其余均為Ⅰ ～ Ⅱ度;嘔吐7例(21.88%)，厭食5例(15.63%)腹瀉1例(3.13%)。9例出現骨髓抑制，均為Ⅰ～Ⅱ度，表現為輕至中度貧血和白細胞下降。7例(21.88%)表現為皮膚色素沉著，以頭面部和肢體遠端突出。其他反應有疲勞5例(15.63%)，口腔炎4例(12.50%)，頭暈 3 例(9.38%)，胸悶 2 例(6.26%)。少數患者出現膽紅素和谷丙轉氨酶輕度升高，見表3。

表3 諾維本聯合希羅達的聯合化療方案不良反應(例，%)

3 討論

乳腺癌是發生于女性最常見的惡性腫瘤之一，無論在歐美還是在我國，發病率都呈上升趨勢，但死亡率卻呈下降趨勢，其原因要得益于多年來新藥的不斷出現，晚期乳腺癌最常用的治療方法為全身化療和內分泌治療，常用的化療藥物包括蒽環類、紫杉類等等。臨床上對于復發轉移性乳腺癌的治療十分棘手，化療目前仍是晚期復發轉移性乳腺癌有效的治療手段，選擇合適的化療藥物及方案至關重要。

諾維本是半合成長春堿類化合物，是抗有絲分裂的細胞周期特異性藥物，它對微管蛋白具有高度的親和力，通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導微管的解聚，使細胞分裂停止于有絲分裂中期，屬細胞周期特異性藥物，具有較高的抗腫瘤活性，是治療乳腺癌最有效藥物之一。多項的臨床研究表明，對于蒽環類、5-Fu、紫杉類治療失敗的乳腺癌患者選擇諾維本治療仍有效。一線治療，采用NVB治療的單藥有效率為40%～50%，，二線治療為32%。Ray-Coquard等報道以NP方案治療58例蒽環類和(或)紫杉醇失敗的乳腺癌患者有效率為41%，其中 CR 30%。Isabelle等用NVB 6 mg/(m2·d)，共 5 天，DDP 20 mg/(m2·d)，共5天，聯合治療對阿霉素和(或)泰素耐藥的轉移性乳腺癌，有效率為41%，中位生存期9.2個月。

希羅達是1種新一代選擇性腫瘤內激活的5-氟脲嘧啶前體藥物，在腸道以原藥形式快速吸收，其作用主要通過三重酶活化反應完成［7］。第1步，在肝內經羧酸脂酶水解，產生5’-DFUR;第2步，通過肝臟和腫瘤組織中的胞苷脫氨酶生成5’-DFUR;第3步由5’-DFUR胸苷磷酸化酶(TP)催化成5-FU，從而具有細胞毒活性。在肝臟和腫瘤組織內被代謝為有抗腫瘤活性的5-FU胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)是希羅達活化過程中的最后一個酶，TP在腫瘤組織中濃度較高，尤其在增殖活性高的乳腺癌中濃度明顯高于正常組織，尤其是對化療不敏感的乏氧區活性更高，所以希羅達具有獨特的抗腫瘤作用，以及對正常組織毒性較小的高選擇性［8］。研究證實了希羅達的腫瘤選擇性。研究納入了19例結腸癌患者，在腫瘤切除前給予希羅達1250 mg/(m2·d)，1天2次，持續5～7天口服。結果給予希羅達后腫瘤組織中5-FU濃度是鄰近正常組織的3倍，是血漿內濃度的21倍。希羅達經體內代謝后最終活性產物是5-FU。5-FU持續靜脈給藥能增加療效，口服希羅達能有效模擬5-FU持續靜脈滴注的作用效果，用藥形式為口服，較靜脈用藥更便捷，并發癥少。同時由于其高選擇性的作用機制，在最大治療劑量時仍能耐受良好。研究還發現在增殖活性高的乳腺癌中TP的活性較高。可見希羅達在腫瘤尤其是乳腺癌治療中具有明顯優勢。

FDA批準希羅達用于進展期乳腺癌的化療，包括一些對蒽環類或紫杉醇類藥物耐藥的病例。對于經典方案治療耐藥的轉移性乳腺癌患者，希羅達單藥治療有效率可達30%，中位緩解時間6.9個月，疾病進展時間4.2個月，平均生存時間為11.5個月。管忠震等報道在中國進行的希羅達對晚期乳腺癌二線治療的結果，有效率為37.31%，其中CR為5.97%。由于希羅達對晚期乳腺癌患者單藥治療有效率高，安全性好，骨髓抑制發生率低［9］，加之另有研究發現許多化療藥物包括諾維本，紫杉醇，健擇，以及環磷酰胺等使腫瘤細胞中TP活性上調，且隨劑量增加和時間延長而增強，有潛在協同作用［10］。

本文的結果顯示，諾維本聯合希羅達方案治療復發轉移性乳腺癌有效率(CR+PR)53.12%，中位生存時間為15.1個月，最長存活31.6個月，1年生存率為78.13%(25/32)。有效率明顯高于文獻報道的希羅達單藥治療復發轉移乳腺癌的療效?？梢娕c單用希羅達相比，希羅達聯合諾維本可明顯提高有效率，在治療劑量內安全性好，對于蒽環類耐藥的乳腺癌有效。副作用主要為手足綜合征，胃腸道反應，骨髓抑制等，脫發少見，一般程度輕，可耐受。

總之，臨床上諾維本聯合希羅達是治療復發轉移性乳腺癌患者的有效療法，具有療效穩定，不良反應小的特點，值得進一步臨床推廣。

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