高分級腦膠質(zhì)瘤三維放療后復(fù)發(fā)模式分析

湯軼強(qiáng) 鄔 蒙 康恭禮

高分級腦膠質(zhì)瘤的治療首選手術(shù)，但手術(shù)難以徹底切除，術(shù)后需行放射治療。局部擴(kuò)大野照射已取代全腦照射成為高分級腦膠質(zhì)瘤術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療［1］，二維放射治療可以取得較好的療效［2］。三維適形放射治療擁有更優(yōu)的劑量分布［3］，從而獲得更高的治療增益比，已成為各大放療中心的首選。合理的靶區(qū)勾畫是三維適形放療的基礎(chǔ)。本研究通過對高分級腦膠質(zhì)瘤術(shù)后三維放療后復(fù)發(fā)病例的劑量學(xué)分析，尋求更加合理的臨床靶區(qū)的勾畫方式和處方劑量，從而提高局部控制率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

我院放療中心自2005年開始對高分級腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者行三維適形放射治療，并基于術(shù)后MRI勾畫靶區(qū)。隨訪中共有11例經(jīng)增強(qiáng)MRI診斷為復(fù)發(fā)。MRI復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］:①強(qiáng)化腫瘤體積增大25% 或10 cm3;②在既往達(dá)CR的區(qū)域出現(xiàn)強(qiáng)化腫瘤;③在既往無腫瘤區(qū)域出現(xiàn)強(qiáng)化腫瘤。11例中3例經(jīng)MRS復(fù)核，1例經(jīng)第二次手術(shù)病理檢查證實。

11例患者中，男性7例，女性4例;年齡32～64歲，中位年齡50歲。病理分級:Ⅲ級5例，Ⅳ級6例。原發(fā)部位均位于大腦半球，其中顳葉9例，額葉、枕葉各1例。8例患者肉眼全切，3例肉眼殘留。診斷復(fù)發(fā)時間距放療開始時間為1～31個月，中位時間為9個月。

1.2 放射治療

患者取仰臥位，面罩固定行CT掃描，掃描圖像經(jīng)局域網(wǎng)傳至三維計劃系統(tǒng)(pinnacle RTP system，ADAC)進(jìn)行重建，計劃設(shè)計﹑計算和評估。根據(jù)術(shù)后MRI的增強(qiáng)T1圖像勾畫GTV;GTV外擴(kuò)2.0～2.5 cm并要求包全水腫區(qū)，形成CTV。CTV和GTV分別外擴(kuò)0.3～0.5 cm形成PTV1和PTV2。放射治療計劃分2段，均進(jìn)行常規(guī)分割放療，DT2 Gy/次，5次/周。第一段針對PTV1，給以DT50 Gy，第二段針對PTV2，將劑量推至DT60～66 Gy。

1.3 化療

7例患者合并同期和(或)輔助化療，6例口服替莫唑胺，1例口服司莫司汀。

1.4 劑量學(xué)評價方法

所有病例進(jìn)行復(fù)發(fā)腫瘤區(qū)rGTV(relapse gross tumor volume)的勾畫，由兩位有經(jīng)驗的放射治療醫(yī)生根據(jù)確診復(fù)發(fā)后的第一份增強(qiáng)MRI檢查結(jié)果完成。將rGTV重建到原來的三維治療計劃中，重建時將原計劃的靶區(qū)及劑量曲線隱藏以避免偏倚。對rGTV與原計劃的處方劑量V95(95%等劑量線所包括的體積)進(jìn)行比較，rGTV有95%以上體積在V95中者定義為野內(nèi)復(fù)發(fā)，20% ～95%者定義為野邊緣復(fù)發(fā)，＜20%者定義為野外復(fù)發(fā)［5］。

在ADAC系統(tǒng)中生成rGTV幾何中心點，測量其劑量，若小于處方劑量，則分別測量其與處方劑量等劑量曲線及原計劃GTV的最短距離。

2 結(jié)果

根據(jù)上述勾畫方式，11例患者共勾畫12個rGTV(1例中出現(xiàn)2個互不相聯(lián)的復(fù)發(fā)病灶)，rGTV體積為1.68 ～98.28 cm3，中位體積為 6.91 cm3。rGTV 最大劑量為 42.3 ～ 68.9 Gy，中位 62.0 Gy。rGTV 最小劑量為8.9 ～67.1 Gy，中位 44.4 Gy。rGTV 平均劑量為18.1 ～67.9 Gy，中位59.36 Gy。根據(jù)上述判斷標(biāo)準(zhǔn)野內(nèi)復(fù)發(fā)4例，野邊緣復(fù)發(fā)1例，野外復(fù)發(fā)7例。6例出現(xiàn)腦室內(nèi)播散，其中2例野內(nèi)復(fù)發(fā)和2例野外復(fù)發(fā)病例為單純同側(cè)側(cè)腦室內(nèi)復(fù)發(fā)，1例野邊緣復(fù)發(fā)病例為殘留病灶增大合并側(cè)腦室播散，1例野外復(fù)發(fā)病例為雙側(cè)側(cè)腦室及第三腦室內(nèi)復(fù)發(fā)，見表1～表3。

所有12例 rGTV幾何中心點劑量為16.40～67.38 Gy，中位59.82 Gy。7 例野外復(fù)發(fā)者 rGTV 幾何中心點劑量為 16.40 ～64.31 Gy，中位距離為 49.29 Gy。野外復(fù)發(fā)rGTV幾何中心點距處方劑量等劑量曲線有0.45 ～2.63 cm，中位距離為2.24 m，距原計劃GTV 距離為0.94～4.60 cm，中位距離為 2.75 cm，見表3。

表1 野內(nèi)復(fù)發(fā)情況

表2 野邊緣復(fù)發(fā)情況

表3 野外復(fù)發(fā)情況

3 討論

對復(fù)發(fā)病例進(jìn)行rGTV的勾畫，重建到原來的三維計劃中不僅可以定性的觀察復(fù)發(fā)區(qū)域與原計劃靶區(qū)、高劑量區(qū)的解剖關(guān)系，而且通過對rGTV在原計劃的V95(95%等劑量線所包括的體積)的DVH可以進(jìn)行定量的分析。通過定義野內(nèi)復(fù)發(fā)、野邊緣復(fù)發(fā)和野外復(fù)發(fā)，探尋高分級腦膠質(zhì)瘤三維放射治療在達(dá)到了較好的靶區(qū)劑量覆蓋后，局部復(fù)發(fā)與靶區(qū)、劑量之間的關(guān)系并指導(dǎo)臨床治療。野內(nèi)復(fù)發(fā)多考慮為部分腫瘤對放射治療的敏感性差，提高局部劑量可能有益;野外復(fù)發(fā)多考慮靶區(qū)勾畫不足，減少這部分復(fù)發(fā)要依靠提高臨床醫(yī)生的影像學(xué)水平和增強(qiáng)對腫瘤生物學(xué)行為的認(rèn)識;野邊緣復(fù)發(fā)考慮以上兩種因素之一或共同作用所致，應(yīng)結(jié)合具體病例進(jìn)行分析。

本研究顯示，4例復(fù)發(fā)在野內(nèi)，提示常規(guī)分割60 Gy的放療劑量至少對部分病例是不夠的，提高放療劑量或改變分割方式可能獲益。Graf等［6］對腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行了劑量遞增研究，劑量范圍55～75 Gy，結(jié)果顯示隨照射劑量增加，中位生存時間延長:小于55 Gy為3個月，56～65 Gy為8.6個月，66～75 Gy為 9.6個月。但Chan等［5］報道，即使將靶區(qū)劑量提高到 90 Gy，仍有67.6%(23/34)的病例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且78%的復(fù)發(fā)出現(xiàn)在野內(nèi)。Nieder等［7］統(tǒng)計了21個關(guān)于腦膠質(zhì)瘤超分割和加速超分割的臨床試驗數(shù)據(jù)，其中17個試驗1.2～1.8 Gy/次，2 ～3 次/d;4 個試驗采用1.9 ～2.65 Gy，2～3次/d，但沒有1個臨床試驗報道超分割或加速超分割技術(shù)可明顯提高患者生存率。可見，在高分級腦膠質(zhì)瘤中合理的腫瘤處方劑量尚有待進(jìn)一步探索。

1例復(fù)發(fā)為野邊緣，為放療結(jié)束時復(fù)查MRI顯示原術(shù)后殘留腫瘤范圍擴(kuò)大，并伴有同側(cè)側(cè)腦室浸潤，提示此病例放療無效。

與國內(nèi)外大多數(shù)報道不同，本研究中多數(shù)(7/12)復(fù)發(fā)在野外。靶區(qū)勾畫的范圍不足及CTV處方劑量偏低可能是其主要原因。由于腫瘤生長的不規(guī)則性，通過計劃系統(tǒng)生成rGTV幾何中心點并不能代表復(fù)發(fā)腫瘤的最初位置。但在腫瘤體積不大時(本研究中rGTV體積均小于10 cm3)，幾何中心點可以近似的反應(yīng)其最初位置。中心點的中位劑量為49.29 Gy，距處方劑量等劑量曲線中位最短距離2.24 cm，距原計劃GTV中位最短距離2.75 cm。部分(3/7)復(fù)發(fā)區(qū)域在勾畫的臨床靶區(qū)以內(nèi)，劑量在50～60 Gy，提示臨床靶區(qū)劑量偏低。與本研究相似，Chan等［5］也是根據(jù)術(shù)后MRI增強(qiáng)T1圖像勾畫GTV，在幾何外擴(kuò)形成PTV(不要求包括水腫區(qū))，但即使外擴(kuò)2.5 cm形成PTV3的處方劑量仍達(dá)到60 Gy，考慮到三維放療中劑量跌落的特點，50 Gy以上的照射區(qū)域應(yīng)該更大。這可能是其野外復(fù)發(fā)極少的原因。部分(4/7)復(fù)發(fā)區(qū)域在勾畫的臨床靶區(qū)以外，劑量在50 Gy以下，提示臨床靶區(qū)勾畫不足。侯艷麗等［8］報道49例高分級腦膠質(zhì)瘤的32例復(fù)發(fā)中，有29為野內(nèi)復(fù)發(fā)，僅3例野外復(fù)發(fā)，其CTV為GTV+周圍水腫區(qū)再外放2～3 cm，明顯大于本研究中的CTV，但未報道具體處方劑量給予方式及復(fù)發(fā)判別標(biāo)準(zhǔn)。

6例出現(xiàn)腦室系統(tǒng)復(fù)發(fā)，但大多僅累及同側(cè)側(cè)腦室，僅1例累及對側(cè)側(cè)腦室及第三腦室，未見第四腦室及脊髓受累。提示在原發(fā)腫瘤累及或鄰近腦室系統(tǒng)的病例中，腦室內(nèi)播散雖多見，但并非沿腦脊液循環(huán)播散，而以腦室壁浸潤為主。對腫瘤累及或鄰近側(cè)腦室的患者，建議臨床靶區(qū)至少應(yīng)包括同側(cè)側(cè)腦室。

綜上所述，較多的野外復(fù)發(fā)提示目前的CTV勾畫過小，處方劑量偏低。合理的處方劑量及靶區(qū)勾畫方式仍需進(jìn)一步探討。腦室內(nèi)復(fù)發(fā)可能以腦室壁浸潤為主，在靶區(qū)勾畫中應(yīng)考慮包括同側(cè)側(cè)腦室。

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