缺血性腦卒中患者CAS術后藥物治療的研究進展

王新強，尹繼君，賈書方，霍貴玲

(1聊城市第二人民醫院，山東臨清252600;2臨清市人民醫院)

近年來國內缺血性腦卒中患者日益增多，頸動脈狹窄為其主要病因之一。頸動脈支架成形術(CAS)為目前治療頸動脈狹窄的主要方法之一，但術后出現的支架內血栓形成和再狹窄臨床處理棘手。研究顯示，抗血小板聚集、抗血栓形成及穩定動脈粥樣硬化斑塊可降低CAS后支架內再狹窄的發生，其中拜阿司匹林、他汀類已被證實能夠減少術后缺血事件。現將近年來缺血性腦卒中患者CAS后的藥物應用進展綜述如下。

1 CAS后再狹窄的原因及藥物治療必要性

介入技術在缺血性腦血管疾病中的應用為臨床治療提供了新方法。CAS是經皮頸動脈血管腔內支架植入術，其對頸部血管神經損傷小、術中阻斷頸動脈血流時間短，而支架柔順性、可操作性的發展及2002年保護傘裝置的出現，使術中斑塊脫落造成遠端顱內血管栓塞的風險明顯降低。目前CAS有取代頸動脈內膜剝脫術(CEA)的趨勢，但其術后再狹窄、高灌注綜合征、術中斑塊脫落引起腦栓塞及頸動脈竇刺激引起心率、血壓變化等問題已引起臨床重視。CAS后再狹窄的原因與支架本身刺激血小板在支架表面聚集形成血栓及平滑肌細胞發生遷移，使新生內膜增生、血管壁重構有關，主要機制為新生內膜增生、血栓形成、炎癥反應、動脈損傷、彈性回縮與組織擠壓。其他影響因素還取決于支架種類、患者的基礎疾病、支架置入前血管狹窄程度及支架置入后殘留狹窄程度。故應用藥物抑制血管內膜過度增生或改善新生內膜形成及血管重塑過程可有效干預再狹窄［1，2］，其必要性如下:①有癥狀的頸動脈狹窄患者在血管狹窄處常有新鮮的或部分溶解的血栓塊。②支架本身可激活血小板而增加血栓形成風險。③斑塊破裂可致卒中。

2 缺血性腦卒中患者CAS后的藥物治療

2.1 他汀類藥物 血管內超聲和尸體解剖顯示新生內膜增生是支架內再狹窄的主要原因，故干預內膜過度增生能減少再狹窄發生率。他汀類藥物可干預包括內膜增生在內的造成支架內再狹窄的多個環節，如抑制平滑肌細胞增殖遷移，改善血管內皮功能，抑制新生血管生成、血小板功能、血栓形成、氧化應激及炎癥反應等。①抑制炎癥反應:研究顯示，CAS后患者超敏C反應蛋白水平增加，尤以發生支架內再狹窄者為著，提示炎癥反應在支架內再狹窄發生中具有重要地位［3］。Ridker等報道，785例患有原發性高膽固醇血癥的患者，在開始使用西立伐他汀類藥物8周內，CRP水平被以非降低膽固醇方式明顯降低，提示他汀類藥物可有效抑制全身和局部炎癥反應。②干預血栓形成:辛伐他汀可通過降低纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平提高組織型纖溶酶原激活物(t-PA)在人血管平滑肌和內皮細胞的表達;辛伐他汀在治療高血脂癥10～80mg/d的用量范圍內，以劑量依賴的形式縮短血液凝塊的溶解時間，機制為減少單核細胞對組織因子的表達;可與NO導致的抗血小板聚集發生協同作用［4］。③抗新生血管形成:血管生成因子如血管內皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)可促進內皮細胞增生和遷移，進而導致血管生成。西立伐他汀可抑制小G蛋白RhoA激酶(ROCK)自細胞質到細胞膜的轉位，進而抑制被血管生成因子所活化的內皮細胞。④降低氧化應激:支架骨架周圍存在氧化特異性抗原決定簇，故支架置入后的血管內存在慢性氧化應激，后者與支架再狹窄有關。辛伐他汀、西立伐他汀和阿托伐他汀均可清除機體內的氧自由基并呈劑量依賴性關系，機制可能與減少類異戊二烯生物合成有關;另外，他汀類藥物導致的超氧基形成減少可促進NO合成，進而發揮組織保護作用［4］。⑤抑制平滑肌細胞增殖:平滑肌細胞是造成支架置入后新生內膜形成的主要因素。有研究認為，小的GTP結合蛋白Pho介導了凋亡相關基因血小板衍生生長因子導致的平滑肌細胞增殖。他汀類藥物能夠通過抑制平滑肌細胞自G1期到S期的過渡而影響細胞循環，從而抑制平滑肌細胞增殖，主要機制是抑制Pho的功能。Eshert等［5］報道他汀類藥物能阻斷小G蛋白Ras的法尼酯化和Ras介導的促有絲分裂劑活化蛋白激酶的活化，抑制平滑肌細胞合成的促有絲分裂劑bFGF的內源性表達，提示他汀類藥物在抑制平滑肌細胞增殖方面起重要作用。文獻報道，阿托伐他汀不僅降脂效果肯定，且能改善血管內皮功能及頸動脈血流動力學參數，穩定和縮小粥樣硬化斑塊。Amarenco［6］進行的里程碑式研究表明，阿托伐他汀80 mg/d能夠顯著降低近期發生過短暫性腦缺血發作(TIA)/卒中、冠心病患者再發卒中的風險;阿托伐他汀80 mg/d與安慰劑比較，出血性卒中發生率有所增加，但從總體來看患者是受益的。

2.2 抗血小板藥物 常用藥物包括氯吡格雷和阿司匹林等。其中氯吡格雷是血小板二磷酸腺苷受體拮抗劑，可直接抑制二磷酸腺苷與二磷酸腺苷受體結合，選擇性地抑制二磷酸腺苷誘導的血小板聚集;還可阻斷血小板激活后級聯反應放大，抑制非二磷酸腺苷激動劑誘導的血小板聚集。而阿司匹林主要通過使血小板環氧化酶1(COX-1)失活、抑制血栓素 A2(TXA2)合成發揮抗血小板作用［7］。研究顯示，阿司匹林和氯吡格雷同時服用有抗血小板協同作用，而抗血小板藥物能有效對抗動脈粥樣硬化導致的血栓栓塞性疾病。經皮冠狀動脈介入(PCI)術前予氯吡格雷治療的早期益處主要是減少血小板造成的心肌梗死事件和介入血管的緊急再通事件。術前、術后聯合應用阿司匹林和氯吡格雷，已被廣大心血管病介入醫師所接受及應用。但目前臨床上大多采用PCI術前聯用阿司匹林和氯吡格雷，術后再聯合應用30 d，然后長期應用阿司匹林的方案。CURE試驗發現，CAS術后聯用阿司匹林加氯吡格雷組心血管事件發生率(如心肌梗死、卒中、心血管死亡)較單用阿司匹林組降低20%［8］;PCICURE通過隨機、雙盲方法研究了PCI術后長期聯用阿司匹林和氯吡格雷的療效，結果顯示聯合組心肌梗死事件、心血管死亡發生率降低31%，提示PCI術前短期、術后長期聯合應用阿司匹林和氯吡格雷是有益和安全的［9］。有證據表明，PCI置入支架后新的內膜生成到內皮細胞完全覆蓋支架需3個月～半年，阿司匹林和氯吡格雷長期聯用抗血小板治療對防止部分患者支架后堵塞有益［10］。CAPRIE試驗證實，動脈硬化高?；颊邞寐冗粮窭字委熀蠹毙孕募」Ｋ赖奈ｋU度下降19.2%。Yusuf等［11］認為，氯吡格雷能顯著降低急性冠脈綜合征患者心血管事件發生率，24 h內便可獲益，但需繼續服藥并堅持治療12個月。

3 小結

綜上所述，CAS治療缺血性腦卒中效果確切，其術后血栓形成的幾率及嚴重程度與支架內再狹窄緊密相關，他汀類藥物與阿司匹林、氯吡格雷可從不同環節抑制血小板聚集、穩定動脈粥樣硬化斑塊，長期聯用是有益和安全的［12］。

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