燈盞細辛的神經保護作用及機制

郭莉莉，官志忠

(貴陽醫學院病理學教研室與分子生物學重點實驗室，貴陽550004)

燈盞細辛藥性昧甘溫，具有散寒解表、祛風除濕、活血舒筋、消積止痛之功。現代藥理研究證實，其能擴張微細血管，改善微循環，調節血脂，降低血液黏稠度，提高心肌功能及供血，改善血液流變學，抑制血小板及紅細胞聚集，清除氧自由基，改善腦循環及腦供血，防止生物膜損傷及鈣超載引起的細胞損傷［1］，具有對抗脂質過氧化及缺血再灌注，促進纖溶活性等廣泛藥理作用［2］。大量臨床及實驗研究結果表明，燈盞細辛具有神經保護及對抗神經毒性等作用，現對其神經保護作用機制綜述如下。

1 促進神經元生長

研究證實燈盞細辛的主要成分燈盞花素可減少缺血后腦組織海馬區神經元死亡數量，增加神經元密度，促進體外培養的大腦皮層神經細胞存活;促進梗死區周邊神經細胞的生長與修復，對缺血神經元具有直接保護作用，并通過抑制乳酸生成間接減輕乳酸所致的神經元細胞毒性腦水腫，具有顯著神經元保護與防治細胞毒性作用。在對青光眼的研究中發現，燈盞細辛可顯著提高視網膜神經節細胞(RGC)的存活率，提高RGC密度，減輕RGC的凋亡百分率，恢復RGC的軸漿運輸，對RGC的損傷具有防護和修復作用［3］。

2 改善微循環，促進神經細胞功能恢復

微循環的改善一方面可以增加營養，加強代謝;另一方面可以改善由自由基、離子過載、興奮毒素、生長因子剝奪等形成的病理環境，消除其對周圍健康神經元潛在的危險。燈盞細辛注射液可通過改善腦微循環，促進腦細胞功能恢復，有助于改善患者神經功能缺損程度［4］。在燈盞細辛對腦出血微創術后神經功能恢復的療效評價和腦出血恢復期治療的觀察中同時發現，燈盞細辛可以明顯改善腦缺血缺氧，促進神經功能的較快恢復，安全性好且療效顯著。

3 影響基因表達水平，抑制細胞凋亡

燈盞細辛能使缺血腦組織凋亡細胞和細胞凋亡蛋白酶Caspase-3陽性細胞數量顯著減少，顯著減輕腦缺血后神經功能缺損、減緩缺血區神經元損害，防止缺血誘導的細胞凋亡，具有顯著腦保護作用［5］;可通過上調凋亡相關蛋白Bcl-2蛋白及下調Bax表達，下調 c-Fos和 Caspase-3蛋白，下調p53和Cyt-C蛋白表達而抑制凋亡、減輕腦組織損傷［6］。

4 清除自由基及抗氧化

燈盞花素能使腦梗死者血清脂質過氧化物(LPO)水平降低，血清超氧化物歧化酶 (SOD)活性加強，調節載脂蛋白代謝，提高機體抗氧化能力及對NO的降解，明顯擴張微細血管，增加腦血流量，改善微循環，清除自由基，顯著促進神經細胞功能恢復;能抑制腦損傷所致血腦屏障通透性增加，顯著增加腦組織SOD含量及減少氧化代謝產物MDA含量，其對創傷的腦保護作用可能與其增強抗氧化能力有關［7］。

5 減輕興奮性毒性作用

興奮性毒性是指因興奮性氨基酸受體激活引起的神經元細胞死亡，而谷氨酸是哺乳動物中樞神經系統中最重要的興奮性神經遞質。興奮性毒性作用與多種神經退行性疾病的發生、發展均有密切聯系。研究發現，發生急性腦缺血時，缺血腦細胞的能量物質供應中斷，無氧酵解加重，造成神經元、細胞膜功能部分受損和大量的自由基聚集，以致產生血液循環障礙，細胞能量代謝衰竭，使細胞膜釋放大量的谷氨酸，產生神經興奮毒性，從而啟動損傷級聯反應。經燈盞細辛治療后，這些異常改變得到一定改善，從而抑制大腦興奮，減輕谷氨酸興奮性神經毒性。

6 調節神經遞質水平

神經型尼古丁受體(nAChR)與學習和記憶等認知功能密切相關，并具有明顯的神經保護作用。燈盞細辛可上調nAChR亞單位蛋白質表達，抑制細胞乙酰膽堿酯酶活性，對抗β-淀粉樣蛋白(Aβ)引起的細胞損傷，在細胞水平有抗Aβ的神經細胞毒性作用。

7 抗炎作用

大量研究證實燈盞細辛可抑制多種炎癥介質，減輕炎癥反應而起到腦保護作用。燈盞花素能抑制二磷酸腺苷(ADP)，花生四烯酸和凝血酶及鈣離子載體A23187等多種誘導劑引起的血小板聚集，對血小板5-羥色胺釋放反應及血小板花生四烯酸的代謝過程亦有抑制作用，且其作用強度與劑量呈正相關性;防止腦缺血再灌注期間局部腦血流量的降低，抑制再灌注蛋白激酶C的激活及鈣超載，減少自由基和興奮性氨基酸的釋放，并通過以上機制間接或直接降低炎癥介質表達而達到腦保護作用，增強神經元對炎性毒性物質的耐受性;能抑制IL-8的產生，阻斷中性粒細胞激活、浸潤、聚集和髓過氧化物酶活性。

8 對鈣拮抗作用

細胞Ca2+濃度的持續升高會導致細胞損傷，燈盞花素的作用機制可能與抑制Ca2+內流有關，對細胞內鈣釋放的抑制作用更明顯。Ca2+跨膜內流測量技術與兔離體腸肌實驗顯示，燈盞細辛總黃酮有明顯的鈣拮抗作用。采用燈盞花素治療后，可以防止腦缺血再灌流所致的細胞內鈣超載，從而防治誘發的一系列病理反應所導致的神經元損傷。

近年來研究發現，氧化應激、線粒體機能障礙、興奮性毒性、炎癥及細胞凋亡等燈盞細辛多環節的神經保護作用與神經毒性作用機制在理論上與其有重要關聯，燈盞細辛有望成為具有前景的神經退行性疾病的治療藥物。

［1］周素娟.燈盞細辛制劑藥理研究進展及臨床評價［J］.中國醫院用藥評價與分析，2006，6(1):22-25.

［2］余穎.燈盞細辛注射液臨床應用進展［J］.云南中醫中藥雜志，2008，20(1):98-100.

［3］江冰，蔣幼芹.燈盞細辛對大鼠視神經壓榨傷后視網膜神經節細胞的保護作用［J］.中華眼科雜志，2003，39(8):481-484.

［4］柴福民，邱建東，楊維.燈盞細辛注射液治療高血壓腦出血臨床研究［J］.醫學研究通訊，2004，33(8):18-20.

［5］唐省三，馬亞珍.燈盞花素注射液對大鼠腦缺血一灌注腦損害的凋亡抑制作用［J］.陜西醫學雜志，2005，34(8):918-920

［6］王利果，李樹青.燈盞細辛對大鼠心肌缺血再灌注心律失常和細胞凋亡的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2009，7(1):52-54.

［7］毛俊琴，邱彥，蔡如玨，等.燈盞花素對大鼠腦創傷的保護作用［J］.藥學服務與研究，2007，7(2):100-102.