腫瘤生物治療

李 巖,梁 婧

(山東大學附屬千佛山醫院,濟南 250014)

上世紀 80年代中葉,Rosenberg等建立了現代腫瘤生物治療的理論和基礎。至今生物治療已經成為腫瘤綜合治療中的第 4種模式。腫瘤生物治療目前主要包括:過繼細胞免疫療法與細胞因子療法、腫瘤疫苗與樹突狀細胞、腫瘤分子靶向治療、放射免疫靶向治療、腫瘤基因治療和生物化療等。

1 過繼細胞免疫療法與細胞因子療法

過繼細胞免疫療法是通過分離獲取患者自身免疫細胞,在細胞因子的誘導下,大量擴增出具有高度抗腫瘤活性的免疫效應細胞,再回輸到患者體內,直接殺傷腫瘤細胞或糾正機體低下的細胞免疫功能以達到治療腫瘤的目的。此類細胞包括淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK細胞)、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL細胞)、細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK細胞)、樹突狀細胞(DCs)及 CD 3抗體激活的殺傷細胞(CD 3AK細胞)等,此療法對惡性黑色素瘤、腎癌、非霍奇金淋巴瘤等多種腫瘤及癌性胸腹水具有很好的療效,且毒副作用輕微。

細胞因子是一類由活化的免疫細胞或間質細胞合成、分泌,具有調節細胞生長分化成熟、調節免疫應答、參與炎癥反應、促進或抑制腫瘤生長等功能的小分子多肽類活性分子。主要包括干擾素、白介素、造血刺激因子、腫瘤壞死因子等。用于白血病、淋巴瘤、實體瘤、病毒感染、造血抑制、放射損傷等的治療。過繼細胞免疫與細胞因子療法常具有互補性,采取聯合應用的方式更多。如CIK/IL-2聯用、TIL/IL-2聯用、LAK/IL-2聯用、DC/IL-2/IFN-γ聯用、IL-2/IFN-α/TFN-α聯用等,特別是可以用于造血干細胞定向分化擴增。目前這些療法已臨床應用多年,并取得較好的療效。

2 腫瘤疫苗與DCs

DCs是人體內最有效的抗原遞呈細胞。近年來 DC的理想來源、特異性抗原和負載方法等的研究取得很大進展,越來越多的證據表明由DC激活的細胞免疫,特別是細胞毒性T淋巴細胞(CTL)介導的免疫反應,在機體抵御惡性腫瘤和傳染性疾病中發揮著十分重要的作用。DC疫苗的制備有腫瘤抗原多肽或蛋白直接刺激 DC,采用腫瘤組織蛋白提取物刺激DC、抗原及細胞因子基因轉染 DC等方式。其中抗原基因轉染DC或細胞因子基因轉染 DC,可以使抗原分子及細胞因子在DC內長期穩定表達,因此其有更好的刺激效果。DC疫苗的臨床Ⅱ、Ⅲ期試驗已取得令人鼓舞的結果。

3 分子靶向治療

分子靶向治療藥物主要有兩類:單克隆抗體和表皮生長因子受體—酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的小分子化合物。單抗類分子靶向藥物常用的有曲妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗和貝伐單抗等;小分子化合物常用的有Glivec、Iressa、Tarceva。分子靶向治療的實施首先需通過免疫組化和熒光原位雜交等技術尋找正確分子靶標,根據其結果篩選合適的靶向藥物,可采用單純的生物治療、生物化療、生物放療等方式進行治療。在完成一定療程和用藥后通過PET/CT、CT、MRI及腫瘤標志物等檢查方法評價療效,治療過程中注意減量維持,嚴密隨訪。

4 基因治療

利用細胞工程技術將外源目的基因導入人體靶細胞或組織以取代有缺陷的基因,通過其正常表達,以達到防治腫瘤的目的。腫瘤基因治療基本策略主要有基因替代、基因修飾、基因添加、基因補充、基因封閉等。根據功能基因導入方式不同分為體內基因治療和體外基因治療。常用病毒作為運送基因的載體,目前已有基因轉導P53(如AV-P53),基因轉導的 DC(如 AAV-BA 46-DC)、基因轉導的 TIL(IL-2和TNF-α)等用于各期臨床研究,療效有待進一步的臨床評價。

5 生物化療

生物治療是以現代分子生物學、細胞生物學和分子免疫學等前沿科學為基礎,強調腫瘤發生發展和轉歸的分子基礎及治療的針對性、靶向性和有效性。單獨應用有確切療效,與其他治療手段同時或序貫應用可能增效;對正常造血、免疫和主要器官功能大都沒有負面影響和明顯毒性。腫瘤生物化療是生物治療與化學治療聯合應用于腫瘤治療的全新綜合治療模式,是根據腫瘤的病理類型、臨床分期、發生部位和發展趨勢,結合患者的全身情況和分子生物學行為,有計劃地聯合應用化療藥物和生物制劑進行治療,以取得最好的治療效果。已有一些成功的生物化療方案應用于臨床,如非小細胞肺癌可采用Iressa+GEM,CD20陽性B細胞非霍奇金淋巴瘤采用 Rituximab+CHOP,Her-2陽性乳腺癌可采用Herceptin+TAX/NVB,結直腸癌可用 IMC-C225+CPT-11,這些方案已取得了較好的治療效果。

6 生物治療的療效評價

隨著以靶向治療、免疫治療等生物治療方法為基礎的生物化療的出現,傳統的腫瘤治療療效評價標準面臨著越來越多的問題。King等研究提出在靶向治療和免疫治療過程中,即使腫瘤的體積在傳統的 CT或 MRI評價上有增大的表現,并不能說明靶向治療和免疫治療無效。因為這時腫瘤的中心可能已經發生壞死,而腫瘤體積的縮小可能要經過一定的時間后才會表現出來。Di等研究發現,腫瘤治療開始 4周即開始顯示 SUV值的變化,而傳統影像學上腫瘤大小變化 8～10周才出現。根據 PET/CT上SUV值的變化作出的療效評價相對于根據 RECIST標準腫瘤直徑的變化評價療效有更好的預測價值。