惡性腫瘤的分子靶向治療

梁榮祥,李蘇萌

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院,濟(jì)南 250021)

腫瘤分子靶向治療是指在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上,利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn),使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼ā７肿影邢蛩幬镆阅承┠[瘤細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)的分子為作用靶點(diǎn),從而能夠更加特異性地作用于特定腫瘤細(xì)胞,阻斷其生長、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)其凋亡,抑制或殺死腫瘤細(xì)胞,達(dá)到控制腫瘤之目的。

1 單抗類分子靶向藥物

賀賽汀為一種重組 DNA人源化 IgG單克隆抗體,與HER-2調(diào)控的細(xì)胞表面蛋白結(jié)合,通過內(nèi)吞噬作用而離開胞膜進(jìn)入核體內(nèi),從而使腫瘤細(xì)胞受到抑制而處于穩(wěn)定狀態(tài)。該藥 1998年被美國 FDA批準(zhǔn)上市,無論單藥還是與化療藥物合用治療 HER-2/neu過度表達(dá)的乳腺癌療效均佳。與泰素聯(lián)用,可作為 HER-2/neu過度表達(dá)或不適合采取蒽環(huán)類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。賀賽汀主要的毒副作用是輸液反應(yīng)和有一定的心臟毒性,因此不提倡與蒽環(huán)類藥物同時應(yīng)用。利妥昔單抗是一種針對CD 20的人/鼠嵌合單抗,通過與B細(xì)胞及B淋巴瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD 20抗原結(jié)合,經(jīng)ADCC、CDC等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用,是近年來治療低度惡性淋巴瘤的最重要進(jìn)展。1997年 11月美國 FDA批準(zhǔn)用于某些復(fù)發(fā)、難治、CD20陽性 B細(xì)胞性 NHL。利妥昔單抗在治療各類非霍奇金淋巴瘤(NHL)均顯示出一定的療效,與 CHOP、MCP等化療方案聯(lián)合應(yīng)用時療效更加顯著。對慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)及毛細(xì)胞性白血病,也顯示出一定的臨床療效。總體上講,使用利妥昔單抗相對安全低毒,但應(yīng)注意腫瘤細(xì)胞快速溶解綜合征的毒性反應(yīng)。西妥昔單抗:是第 1個用于結(jié)直腸癌的抗表皮生長因子受體(EGFR)人/鼠嵌合單克隆抗體,和EGFR的細(xì)胞外配體直接結(jié)合,抑制腫廇的生長,并與化療、放療有協(xié)同作用。單獨(dú)或與依立替康聯(lián)用均對依立替康治療無效的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌野生型K-ras患者有效,有人用西妥昔單抗聯(lián)合CPT-11和 5-FU、CF治療對鉑類藥物耐藥的直腸癌有效率達(dá) 44%。美國已批準(zhǔn)其單用和與依立替康聯(lián)用。西妥昔單抗對頭頸部腫瘤和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)亦有效。臨床應(yīng)用耐受性良好,一般不會加重化療藥物的毒副作用,其不良反應(yīng)主要為皮疹。貝伐單抗:是一種基因工程單克隆抗體,為新型的抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體的人源化單克隆抗體,通過抑制可刺激新血管形成的 VEGF起效。2004年 2月 FDA批準(zhǔn)上巿,用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。目前正在進(jìn)行治療NSCLC、結(jié)直腸癌和乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究,治療其他實(shí)體瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究也在進(jìn)行之中。貝伐單抗可導(dǎo)致高血壓等不良作用,極少情況下引發(fā)結(jié)腸穿孔。

2 單靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑

伊馬替尼:是合成的苯氨嘧啶衍生物,能抑制酪氨酸激酶第 571號信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑,屬小分子化合物,主要治療慢性粒細(xì)胞性白血病和胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤。單藥能使 98%(53/54)的慢粒白血病患者獲臨床血液學(xué)的完全緩解,一般在給藥后 3周內(nèi)出現(xiàn)。另外伊馬替尼在晚期、轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)腫瘤的治療中,療效同樣突出,其疾病控制率達(dá) 80%～90%,且毒副作用輕微。吉非替尼:是一種口服 EGFR—酪氨酸激酶拮抗劑,屬小分子化合物,2003年 5月被 FDA批準(zhǔn)單藥用于經(jīng)含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期 NSCLC。吉非替尼可誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、促進(jìn)凋亡、抗血管生成。目前該藥主要用于治療 NSCLC。另一些Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示吉非替尼治療晚期乳腺癌和晚期頭頸部鱗癌等腫瘤也有一定療效。主要毒副作用為消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹,患者均容易耐受;但應(yīng)注意個別患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺病。厄羅替尼:也是一種EGFR—酪氨酸激酶拮抗劑,2002年 9月,FDA批準(zhǔn)其作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案。它通過抑制 EGFR(HER1)自身磷酸化,從而抑制了下游信號傳導(dǎo)與細(xì)胞增殖。在NSCLC與頭頸部鱗癌的腫瘤體外移植瘤模型中,厄洛替尼通過抑制腫瘤細(xì)胞生長或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡達(dá)到抗腫瘤作用。臨床上對各類別 NSCLC患者均有效,且耐受性好,無骨髓抑制和神經(jīng)毒性,能顯著延長生存期,改善患者生活質(zhì)量。另亦有用于結(jié)直腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤的報道。

3 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑

索拉非尼:是一種新穎的多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物。它具有雙重抗腫瘤作用,一方面通過抑制 RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長,另一方面通過抑制VEGF和血小板源性生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管形成,間接抑制腫瘤細(xì)胞生長。2005年 12月 FDA批準(zhǔn)其作為晚期腎細(xì)胞癌的一線治療藥物。臨床研究表明應(yīng)用索拉非尼治療亦可延長肝癌患者的生存時間,2007年 11月美國 FDA批準(zhǔn)索拉非尼用于治療不能切除的肝癌。索拉非尼最常見的不良反應(yīng)包括手足綜合征、疲乏、腹瀉、皮疹、高血壓、脫發(fā)、瘙癢和惡心/食欲不振。舒尼替尼:是一新型多受體酪氨酸激酶抑制劑,是一種阻斷 VEGF、PDGF受體的藥物,它可以在抑制腫瘤生長的同時阻斷向癌細(xì)胞供血。2006年舒尼替尼已在歐洲和美國獲準(zhǔn)用于采用細(xì)胞因子療法之后無效的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者,以及采用伊馬替尼治療無效的晚期胃腸道間質(zhì)瘤患者。該藥最常見不良作用為腹瀉、皮膚變色、口腔發(fā)炎、虛弱、疲勞以及味覺改變,亦有導(dǎo)致甲狀腺機(jī)能減退的報道。

分子靶向治療盡管臨床應(yīng)用時間較為短暫,但已成為21世紀(jì)腫瘤治療的主要方向和潮流,如何更好地將分子靶向治療和其他治療手段結(jié)合,提高治療效果和改善生存質(zhì)量,無疑將有助于生物治療在腫瘤綜合治療中發(fā)揮更重要的作用。