全反式維甲酸配伍三氧化二砷治療初發急性早幼粒細胞白血病 12例

陜西省榆林市第二醫院血液科(榆林 719000)呂潤林

急性早幼粒細胞白血病(Acute promyelocytic leukemia,APL)是部分患者可以治愈的白血病,顯著的致死性出血為本病最大特征,出血常表現為 DIC及過度纖溶,因其具有特異的遺傳學和分子生物學改變,這也成為全反式維甲酸(AT RA)和三氧化二砷(As2O3)的作用靶點,已成為初治 APL標準化誘導緩解治療和維持治療方案的主要組成部分。2005年 3月至 2009年 9月我院對初發 APL患者 12例,聯合應用ATRA和 As2O3治療,取得了較好療效,現分析報告如下。

資料與方法

1 臨床資料 12例 APL患者均為我院 2005年3月至 2009年 9月住院確診的初治 APL患者,所有病例均經形態學及細胞化學染色檢查,按 FAB分型確診[1],其中男 5例,女 7例,年齡 18～ 62歲,平均 33歲。繼發于服“乙雙嗎啉”1例,原因不明 11例。按國內血液病診斷標準,其中 M3a 3例,M3b 9例。臨床表現都有不同程度乏力,其中皮膚黏膜出血 10例,陰道出血 5例,眼底出血 2例,發熱 9例。入院時血常規為:WBC(1.33～ 37.5)× 109/L,(中位數 17.7× 109/L);Hb 36～ 93g/L,(中位數 53 g/L);Plt(7～ 81)× 109/L,(中位數 27×109/L)。外周血白血病細胞 0.37～0.89,(中位數 0.57)。骨髓象早幼粒細胞 0.51～ 0.87,(中位數 0.78)。 7例患者并發凝血指標異常。

2 治療方法

2.1 誘導緩解治療 所有患者一經確診即給予ATRA 30～ 40mg/d,分 2～ 3次口服,直至完全緩解(CR),同時加用 0.1% As2O3注射液 10ml稀釋于 5%葡萄糖(或氯化鈉溶液)500ml中靜脈滴注,持續 4～5h,每日 1次,4周為 1個療程,直至骨髓中原始粒細胞+早幼粒細胞小于 0.05結束誘導緩解治療。如未達緩解,間歇 1周繼續用下 1個療程,仍不能緩解者轉而接受化療。

2.2 鞏固強化治療 目的在于根治白血病克隆,預防早期復發,延長生存期。具體為完全緩解(CR)后應用標準 DA(或其他恩環類藥物+Ara-c)鞏固 3～ 4療程。然后 ATRA、As2O3和化療交替應用,同時要積極防治中樞神經系統白血病(CNSL)。

2.3 支持治療 治療過程中每日觀察患者生命體征及病情變化,觀察患者有無 AT RA及 As2O3相關不良反應,根據情況每 2～ 3天復查血常規,每周復查肝腎功,有凝血功能異常者及時檢測凝血指標并給予相應處理,如纖維蛋白原降低加用纖維蛋白原或新鮮冰凍血漿及小劑量肝素,纖維蛋白原增高加用 6-氨基己酸 4～6g/d。嚴重貧血時給予吸氧并輸注濃縮紅細胞,維持 Hb＞ 80g/L。因血小板計數過低而引起出血,需輸注單采血小板懸液直至止血,一般維持血小板＞20×109/L。對于存在感染的患者給予抗感染治療。治療過程中若外周血白細胞＞20×109/L時,則加用羥基脲 1.0～ 2.0g/d口服,或應用小劑量阿糖胞苷 25～50mg/d皮下注射,或者加用高三尖杉酯堿 1～ 2mg/d靜脈滴注,根據外周血白細胞計數決定使用時間,一般5～ 10d,以控制白細胞水平避免高白細胞相關癥狀出現,同時鼓勵患者多飲水,給予靜脈補液,應用碳酸氫鈉及別嘌呤醇防治尿酸性腎病。治療開始即防治性應用保肝類藥物,出現肝功能損害者給予對癥治療,當谷丙轉氨酶＞80U/L,As2O3隔日 1次。出現 AT RA綜合征且不能耐受,則減少 ATRA劑量,仍然不能耐受者則停用,并酌情應用地塞米松等對癥治療,待癥狀減輕或消失后再逐漸加量應用,同時注意口腔、肛周護理,病房空氣紫外線消毒等。

3 療效判斷[1]按張之南主編的《血液病診斷及療效標準》第 2版進行評價,完全緩解率達 100%。

結 果

12例 APL患者均獲得 CR,CR率 100%,獲得緩解時間為 35.3±5.7d。12例 APL患者在治療過程中,都有不同程度白細胞增高,白細胞(16～55)×109/L,(中位數 31.3×109/L),白細胞開始增高的時間為治療第 3～ 7天,平均 5.7d,經使用羥基脲或小劑量阿糖胞苷或小劑量高三尖杉酯堿后白細胞均可下降,紅細胞和血紅蛋白量從治療第 3周后逐步升高直至正常。治療過程中復查骨髓象,有核細胞增生,隨著治療時間延長而出現細胞分化現象,粒系增生后早幼粒下降,中、晚幼粒、桿狀核、分葉核上升,最后粒、紅比例達正常,巨核細胞數量由缺如、偏低逐漸恢復正常。 12例APL患者在治療過程中均有不同程度的食欲減退、口鼻干燥和頭痛,1例患者出現維甲酸綜合征,表現為發熱、胸悶、氣短,查心電圖正常,未減量及停用全反式維甲酸,經應用地塞米松治療 3d后上述癥狀明顯改善。2例患者出現輕度肝功能損害,1例患者并發肺結核,3例出現面部浮腫,5例患者出現胃腸不良反應,均經對癥治療后好轉。沒有出現明顯關節及肌肉疼痛不適的患者。皮膚黏膜、陰道及眼底出血癥狀大多在治療 1周后基本恢復正常,沒有出現新發的凝血功能異常。治療過程中無明顯腎功能及心電圖出現異常。

討 論

APL是具有特殊生物學特征的急性粒細胞白血病亞型,其特有的 t(15;17)染色體易位,產生嵌合基因 PML-RAR α,編碼 PM L/RAR α融合蛋白。 抑制和干擾了粒細胞的分化。ATRA與 PML-RAR α結合,可促進早幼粒細胞分化成熟;As2O3小劑量促進分化,大劑量促進凋亡,可使細胞發生退行性變,通過調節PML-RAR α水平,解除該融合蛋白對細胞凋亡的抑制作用,使白細胞進入程序化死亡[2]。 Gianni等[3]用ATRA及 As2O3作用于 APL細胞系或原代 APL細胞,研究表明兩種藥物具有協同促分化作用,且二者無交叉耐藥性,能夠相互促進對細胞作用的敏感性,為臨床聯合應用 AT RA及 As2O3治療 APL提供了實驗基礎。本組聯合應用 ATRA與 As2O3治療 APL,CR率高達 100%,可能與例數較少有關。同時應用 AT RA及 As2O3治療 APL可使維甲酸綜合征發生率低,持續時間短,無一例因維甲酸綜合征的發生而停藥。AT RA的主要不良反應有維甲酸綜合征、皮膚黏膜干燥、頭痛、消化道反應、肝功能損害等;As2O3的主要不良反應有消化道反應、皮膚干燥、紅斑或色素沉著、肝功能損害、關節或者肌肉酸痛、浮腫、心電圖異常、尿素氮增高、頭痛、神經及精神異常等。大多能耐受,且對癥治療可緩解。由于病例數少,且缺乏相應對照,ATRA聯合As2O3治療 APL的長期療效尚需隨訪更長時間和擴大樣本量才能得出結論。

[1]張之南,沈 悌.血液病診斷及療效標準.第 2版.北京:科學出版社,1998:168-218.

[2]王思力,趙 輝,韓忠朝.三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病的機制及方法.臨床血液學雜志,2005,18(3):190-191.

[3]Gianni M,Koken M H,Chelbi-Alix M K,et al.Combined arsenic and retinoic acid treatment enhances differentiation and apoptosis in arsenic-resistantNB4 cells.Blood,1998,91(4):4300-4310.