多西他賽聯合卡培他濱治療復發轉移性乳腺癌36例臨床觀察

陳慧華 楊蘭平

復發轉移性乳腺癌的治療是臨床腫瘤醫師面臨的難題，我院自2006年6月采用多西他賽聯合卡培他濱用于治療復發轉移性乳腺癌36例，取得較好的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組36例，均為女性，年齡36～62歲，中位年齡47歲，行乳腺癌根治術者6例，改良根治術29例，保乳術1例。原發腫瘤均經病理檢查證實為乳腺癌，其中浸潤性導管癌30例，浸潤性小葉癌4例，單純癌2例；ER陽性14例，ER陰性18例，ER不詳4例；轉移病灶經病灶活檢、CT、MR、ECT等證實，絕經前、后患者分別有21例和15例。25例接受2～6個周期輔助化療，12例接受放療，17例接受內分泌治療。骨轉移6例，肺轉移10例，胸壁轉移5例，胸膜轉移2例，淋巴結轉移3例，肝轉移2例，肺轉移合并骨轉移4例，肺轉移合并肝轉移3例，肺轉移合并腦轉移2例。所有患者均有可測量和評價的病灶。治療前血常規、肝腎功能、心電圖及胸部X 線檢查未發現化療禁忌證,Karnofsky ( KPS) 評分≥70，預計生存期3個月以上。

1.2 治療方法

卡培他濱900 mg/m2,2次/天，餐后口服，第1～14天；多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，第1天。多西他賽用藥前1天開始口服地塞米松8 mg，2次/天,連用3天，若出現白細胞<3×109時，預防性給予G-CSF，適當加強營養支持治療。每21天為1個周期，至少治療2個周期后評價療效，有效者化療>4個周期。

1.3 評價標準

療效評價按照“實體瘤療效評價標準”(RECIST)[1]進行評價。病灶完全消失為完全緩解(CR)，最大徑之和縮小>30%為部分緩解(PR)，最大徑之和增大>20%或出現新病灶為疾病進展(PD)，縮小不足30%增大不超過20%為疾病穩定(SD)。CR+PR 為有效，疾病控制率為(CR+PR+SD)/總例數×100%。不良反應按1981年WHO抗癌藥物不良反應標準評定，分為0～Ⅳ度；手足綜合征不良反應按照Blum 等[2]1999 年報道的分級標準分為：Ⅰ度( 麻木、感覺遲鈍、感覺異常、無痛、腫脹或紅斑但不影響正常活動),Ⅱ度( 紅斑伴有疼痛、腫脹或影響日常生活),Ⅲ度( 脫皮、潰瘍、灼熱、嚴重疼痛或由任何癥狀導致無法工作影響生活) 。無進展生存時間( progression-free survival,PFS) 指從化療開始至疾病進展或死亡。

1.4 隨訪

采用電話及門診復診形式隨訪，1～2個月隨訪1次，所有病例隨訪最后截止日期為2010年3月31日。

2 結果

2.1 近期療效

全組36例患者接受2～6個周期化療，完成6個周期的10例，完成4個周期的20例，其中4例4個周期化療后出現Ⅲ度手足綜合征后不再接受化療，4例2周期化療后進展更改化療方案，2例因經濟困難2周期化療后終止，均可評價療效。CR 9例(25.0%)，PR 17例(47.2%)，SD 6例(16.7%)，PD 4例(11.1%)，總有效率(CR+PR)為72.2%，疾病控制率(CR+PR+SD)為88.9%。中位隨訪時間11.3個月，中位無進展生存時間(PFS)6.8個月。

2.2 不良反應

36例在治療中均出現手足綜合征，其中Ⅰ度25例(69.4%)，Ⅱ度7例(19.4%)，Ⅲ度4例(11.1%)。胃腸道反應發生率為94.4%，均為Ⅰ～Ⅱ度，經處理后可耐受。白細胞下降發生率為77.7%，均為Ⅰ～Ⅱ度，白細胞<3×109時，預防性給予G-CSF，適當加強營養支持治療恢復；血紅蛋白下降率及血小板下降率分別為46.7%和6.7%，均為Ⅰ～Ⅱ度，經治療恢復正常。3例出現肝功能損害，主要為轉氨酶升高，1例輕度黃疸指數升高，經護肝治療后好轉。無腎功能損害。未出現黏膜反應，無過敏反應發生，部分患者有輕度肌肉酸痛，予以雙氯芬酸鈉緩釋膠囊治療好轉。

3 討論

聯合化療是復發轉移乳腺癌的主要治療手段，治療目的是在提高生存質量的同時盡可能延長生命，緩解癥狀。國外研究顯示，DC方案作為一線方案可減少23.0%的復發轉移乳腺癌患者的死亡風險，并可延長3個月的生存期[3]。卡培他濱的抗腫瘤療效與腫瘤組織中的TP酶活性高度相關，腫瘤內的TP活性明顯高于正常組織，卡培他濱優先在腫瘤組織中生成5-FU，但是由于腫瘤中的TP酶活性的限制，卡培他濱向5-FU的轉化并不充分。體外試驗發現紫杉醇類藥物特別是多西他賽對TP酶的活性有明顯上調作用，且兩藥的作用機制不同，主要毒性互不交叉，這為卡培他濱與多西他賽聯合應用以其獲得更好的療效提供了理論依據。

本組患者治療療效較為滿意，治療的主要不良反應為手足

綜合征，發生率為100%，但是以Ⅰ度、Ⅱ度為主，容易處理，Ⅲ度手足綜合征與文獻報道的相似[4]。胃腸道反應發生率高，為94.4%，但均為Ⅰ～Ⅱ度，經處理后可耐受。白細胞下降發生率為77.7%，均為Ⅰ～Ⅱ度，白細胞<3×109時，預防性給與G-CSF，適當加強營養支持治療恢復，及時的處理沒有發生Ⅲ、Ⅳ度白細胞下降。血紅蛋白下降率及血小板下降均為Ⅰ～Ⅱ度，經治療恢復正常，不需輸血治療。有3例出現肝功能損害，主要為轉氨酶升高，1例輕度黃疸指數升高，3例患者均為乙肝病毒攜帶者，檢查有HBV DNA 升高，考慮為化療后引起乙肝病毒激活并引起肝功能損害。乳腺癌是HBV 激活的危險因子，有資料表明，41%的乳腺癌患者化療后出現了HBV 再激活[5]。且多西他賽使用前需要用地塞米松預防變態反應發生，而糖皮質激素可以溶解淋巴細胞，也降低了正常B淋巴細胞和T淋巴細胞功能，從而導致HBV再激活。肝功能損害均不嚴重，經護肝治療后好轉。

綜上所述，多西他賽聯合卡培他濱治療復發轉移性乳腺癌有較好的近期療效，手足綜合征、胃腸道反應發生率雖然較高，但可耐受，預防性給予G-CSF可使Ⅲ、Ⅳ度白細胞下降發生率下降。對于伴有乙肝病毒攜帶的患者，應注意HBV DNA測定，加強護肝治療。多西他賽聯合卡培他濱治療對于姑息治療的患者來說，在不嚴重影響生活質量的情況下獲得較好的生存收益，值得臨床研究和使用。

[1] Tsuchida Y,Therasse P.Response evaluation criteria in solid tumors(RECIST):new guidelines 〔J〕.Med Pediatr Oncol,2001,37(1):1.

[2] Blum J L,Jones S E,Buzdar A U,et al.Multicenter phase Ⅱ study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer 〔J〕.J Clin Oncol,1999,17( 2):485.

[3] Verma S,Ilersich AL.Population-basedpharmacoeeconomic model for adopting capecitabine/docetaxelcombinationtreatment for anthracycline-pretreated metastatic breast cancer 〔J〕.Oncologlst,2003,8(3):232

[4] 王瀟瀟，周中梅，袁中玉，等.多西紫杉醇聯合卡培他濱治療轉移性乳腺癌的臨床研究〔J〕.癌癥，2007，26(4)：407.