恩度聯合順鉑腹腔化療治療惡性腹水的臨床觀察

董小芳 胡曉燕

惡性腹水是惡性腫瘤發展到晚期引起液體在腹腔內異常潴留。它的出現預示著腫瘤的終末期,患者預后差,平均生存期約20周,尤其是胃腸道腫瘤引起的惡性腹水,生存期則更短。臨床上主要表現為腹脹、浮腫、低蛋白血癥等癥狀,嚴重影響患者生活質量,因此,緩解腹水引起的相關癥狀是提高患者生存質量的主要目標。我科從 2007年 7月至 2009年 12月應用恩度聯合順鉑腹腔灌注化療治療惡性腹水取得了一定的療效,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我科 2007年 7月 ～2009年 12月行腹腔熱灌注化療治療的 40例惡性腹水患者,所有患者均無嚴重心臟病、肝腎功能損害、電解質紊亂,卡氏評分均≥60分,其中男性 18例,女性 22例,年齡 28～76歲,平均年齡為 57.35,其中原發病灶為胃癌 12例,結直腸癌 10例,卵巢癌 14例,宮頸癌 4例。所有患者均經B超或CT等影像學檢查,隨機分成治療組及對照組,并行腹水液基細胞學檢查均證實為惡性腹水。

1.2 治療方法

所有患者均行腹腔穿刺置單腔中心靜脈導管,外接引流袋引流,記錄腹水引流量以及性狀,腹水行常規化驗及脫落細胞學檢查,盡可能引流腹水,但一般每次應小于 1 500ml。兩組患者在腹腔熱灌注化療當天先給予常規全身水化、止吐等措施后,將導管外端連接熱灌注化療機,先單路灌注 43℃左右的生理鹽水2000～3000m l,灌注完成后經入體管注入:2%利多卡因 1 g,地塞米松 10mg,順鉑 60 mg/m2,藥物灌注完成后行雙路循環,并通過溫控系統調控加熱裝置,控制入體溫度為 43.0℃ ～44.0℃,出體溫度為 41.0℃ ～42.0℃。而治療組患者結束熱灌注后腹腔內保留 1 000ml左右的液體,然后再向腹腔內注入恩度 60mg,結束后囑患者多翻身,每 3周 1次。同時觀察并記錄熱灌注化療中出現的不良反應,2個周期評估 2次,共完成 4個周期。

1.3 療效評價

每個周期治療前行 B超或 CT檢查,療效評價參照以下標準:CR為腹水完全消失,維持 4周以上;PR為腹水減少達 50%及以上,維持 4周以上;CR+PR為有效。NC為腹水減少低于50%,或增多低于 25%;PD為腹水增多或伴有其他進展病灶。KPS評分較治療前 ＞10分為改善,＜10分為穩定,減少 ＞10分為進展。

不良反應按NCI-CTC 2.0分級標準進行評價。每個周期化療前檢查血常規、肝腎功能、腫瘤標記物及心電圖,每個周期化療后 1周左右復查血常規、肝腎功能,詳細記錄并分析化療過程中出現的不良反應。

1.4 統計學方法

使用SPSS13.0統計學軟件進行統計學處理,數據采用均數計數資料采用標準差±s)表示。兩組均數比較采用獨立樣本t檢驗,多組均數比較采用單因素方差分析,率的比較采用 χ2檢驗,P＜0.05為差異有統計意義。

2 結果

2.1 療效

所有病例隨訪 3個月以上,兩組總有效率為 55.0%(22/40),其中治療組接受了 4個周期的恩度聯合順鉑腹腔熱灌注化療,CR 5例,PR 8例,NC 4例,PD 3例,總有效率 65.0%。對照組接受了 4個周期的單藥順鉑腹腔熱灌注化療,CR 3例,PR 6例,NC 7例,PD 4例,總有效率 45.0%,通過 χ2檢驗,兩組有效率比較,有統計學意義(P＜0.05),見表 1。在 14例盆腔腫瘤來源的腹水患者中,CR 5例,PR 7例,總有效率為 85.7%,提示盆腔來源的腫瘤行腹腔化療的效果較消化道來源的腫瘤要好。所有病例KPS評分較治療前都有明顯改善(P＜0.05),但兩組治療后KPS評分比較沒有統計學意義(P＞0.05),見表 2。

表1 兩組近期療效(例,%)

表2 兩組治療前后 KPS評分比較±s,分)

表2 兩組治療前后 KPS評分比較±s,分)

組別 KPS評分治療前 治療后對照組 60±3 70±3治療組 60±5 80±5

2.2 并發癥及不良反應

所有患者均順利完成 4個周期腹腔灌注,耐受好。治療過程中部分患者有發熱感以及腹脹不適,腹部隱痛不適等感覺,無需特殊處理;治療結束后部分患者有低熱、1～2級的消化道反應和骨髓抑制等,經對癥等處理后好轉;腸梗阻 1例,經胃腸減壓等對癥處理后緩解,未出現肝腎功能衰竭等嚴重并發癥。

3 討論

惡性腹水是進展期惡性腫瘤常見的并發癥,嚴重影響患者的生活質量,甚至進一步惡化,導致死亡。惡性腹水產生的機制較為復雜,主要有以下幾個方面:①腫瘤細胞造成淋巴管梗阻增加淋巴液流體靜壓,使淋巴回流受阻,從而導致水和蛋白吸收減少,潴留于腹腔;②腫瘤侵襲腹膜和腸壁,使血管內皮細胞受損,增加血管通透性,血液中大分子物質滲出;③腫瘤引起腹膜新生血管的形成與腹水增加有關。近年研究表明一些細胞因子如血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶等可以增加血管通透性,同時促進新生血管形成,使濾過面積增高,從而導致腹水產生[1～3]。

腹腔化療是以往控制惡性腹水的1種常用且有效的治療方法。腹膜對抗癌化療藥有彌散屏障作用,與靜脈化療相比,腹腔化療給藥提高了腹腔內抗癌藥的濃度,而且腹腔內用藥代謝較慢,高濃度藥物保持時間長。同時藥物經門靜脈系統循環入肝,并經肝代謝后進入體循環,故對全身的不良反應較小,也有利于門靜脈內癌細胞和肝實質內微小轉移灶的治療。有報道[4]稱腹腔內灌注化療給藥后,腹腔積液高峰濃度和平均濃度分別為股靜脈的 139倍和 64倍。因此腹腔給藥后局部藥物濃度升高,有利于其對腫瘤的直接殺傷。而熱灌注化療可以產生協同作用:①熱療能改變藥物在組織中的分布,使藥物在腹腔內較長時間保持高濃度;②熱療能影響藥物等吸收和代謝;③加熱后腫瘤組織 PH值下降,核酸形成障礙,加速腫瘤細胞凋亡,還激活免疫反應殺傷腫瘤細胞;④熱療可以提高腫瘤細胞膜的通透性,顯著提高藥物的細胞毒作用,從而產生明顯的協同作用[5]。

恩度是 1種新型的重組人血管內皮抑素,能抑制腫瘤新生血管的形成,具有抗瘤譜廣、毒性低及不產生耐藥等優點。目前很多研究都表明,惡性腫瘤形成與血管內皮生長因子等有關,血管內皮抑素能直接抑制血管內皮細胞的增殖、遷移、分化,促進內皮細胞凋亡并對抗血管內皮生長因子,促進新生血管形成和增加血管通透性的作用,且不易產生耐藥性。有研究證實重組人血管內皮抑素可以抑制腹腔內腫瘤的生長,并能有效的防止惡性腹水的形成和再發,與化療藥物之間有協同作用[6]。在治療組,我們應用恩度聯合順鉑熱灌注治療惡性腹水總有效率達到 65%,而對照組應用順鉑熱灌注化療的有效率為 45%,兩組比較,治療組有效率明顯提高,而且治療組患者均未增加恩度相關不良反應。雖然腹腔灌注化療在短期內有效率明顯,但其遠期療效及生存率還有待我們進一步隨訪。此外,我們還觀察到,原發灶為盆腔來源患者,腹水控制效果較胃腸道來源好,因此推薦盆腔腫瘤若出現腹水患者可將腹腔灌注與全身化療同時進行,而對于未出現腹水的患者,行恩度聯合腹腔化療的具體療效還有待進一步研究。

因此,通過本研究,我們認為恩度聯合順鉑腹腔熱灌注化療加強了腹腔化療的抗腫瘤效應,從而更為有效地控制腹水,且不良反應較小,耐受性較好,近期效果明顯,作為 1種腔內化療值得臨床推廣。

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