吉非替尼三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察

呂 真 倪國(guó)華

吉非替尼(又名易瑞莎,Iressa)治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效已在多個(gè)臨床試驗(yàn)中得到證實(shí),與二線化療相比,療效相當(dāng)且不良反應(yīng)小,已被推薦為非小細(xì)胞肺癌的二線或三線治療。我們?cè)?2005年 5月 ～2009年 6月應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合最佳支持治療 20例二線化療后病情進(jìn)展或失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者,并與同期的 33例單純最佳支持治療組比較,現(xiàn)將觀察結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

兩組患者均為晚期,經(jīng)手術(shù)、纖維支氣管鏡、肺穿刺、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)活檢或穿刺、胸腔積液、心包積液細(xì)胞學(xué)檢查明確組織學(xué)分類(lèi),影像學(xué)檢查證實(shí)肺內(nèi)占位和其它部位轉(zhuǎn)移灶,有可測(cè)量的腫瘤病灶,排除其它惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移;既往接受過(guò)絲裂霉素﹢長(zhǎng)春酰胺﹢順鉑、長(zhǎng)春瑞賓﹢順鉑、吉西他賓﹢順鉑、紫杉醇﹢順鉑等方案化療,部分患者經(jīng)胸腔化療、腦轉(zhuǎn)移灶、骨轉(zhuǎn)移灶放療,病情復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移又采用多西紫杉醇或培美曲賽二線治療 2～4個(gè)周期,再次失敗進(jìn)展。

吉非替尼治療組:男性 11例、女性 9例;年齡 43～80歲,中位年齡 61歲;PS評(píng)分 1分 2例、2分 10例、＞2分 8例;臨床分期ⅢB期 5例,Ⅳ期 15例;有吸煙史者 9例;腺癌 19例(其中肺泡細(xì)胞癌 2例),鱗癌 1例;轉(zhuǎn)移部位 1個(gè) 5例、2個(gè) 9例、3個(gè)及3個(gè)以上 6例。

最佳支持治療組:男性 23例、女性 10例;年齡 43～83歲,中位年齡 63歲;PS評(píng)分 1分 9例、2分 18例、＞2分 6例;臨床分期ⅢB期 11例、Ⅳ期 22例;腺癌 18例、鱗癌 15例;轉(zhuǎn)移部位1個(gè) 14例、2個(gè) 13例、3個(gè)及 3個(gè)以上 6例。兩組臨床資料(包括年齡、性別構(gòu)成比等)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治療方法

治療組 20例均服用阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)的吉非替尼 250mg,每日 1次,空腹或與食物同服,服藥時(shí)間至少 30天。直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒副作用時(shí)停止。期間停用化、放療,并酌情給于抗感染、祛痰、解痙平喘、止痛、止血、脫腦壓、唑來(lái)膦酸鹽、免疫、營(yíng)養(yǎng)、中醫(yī)中藥等綜合治療措施。單純最佳支持治療組,則根據(jù)患者病情,采用上述對(duì)癥、支持方法。

1.3 療效評(píng)價(jià)

治療組觀察患者癥狀、體征、PS評(píng)分變化,評(píng)價(jià)臨床獲益及不良反應(yīng);每隔 2～4周復(fù)查各項(xiàng)理化指標(biāo),每隔 2個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)檢查,評(píng)價(jià)腫瘤客觀緩解率及腫瘤進(jìn)展時(shí)間;按 RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD),CR+PR為有效,CR+PR+SD為臨床獲益;不良反應(yīng)按 WHO常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為 0～Ⅳ級(jí);生存期以治療開(kāi)始第 1天至患者死亡或失訪時(shí)間計(jì)算,如隨診結(jié)束時(shí)仍生存則以結(jié)束時(shí)間為準(zhǔn)。疾病進(jìn)展時(shí)間以治療開(kāi)始第 1天至病情進(jìn)展時(shí)間計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 癥狀改善情況

20例可評(píng)價(jià)療效患者中,12例在服藥后癥狀有所緩解,包括咳嗽、氣短、胸悶、疼痛、厭食、乏力、活動(dòng)耐力增強(qiáng),中位癥狀緩解時(shí)間 9天,癥狀緩解率 60.0%(12/20)。

2.2 近期療效

吉非替尼組 20例均可評(píng)價(jià)療效,口服吉非替尼時(shí)間 2～29個(gè)月。其中 CR 0例(0)、PR 3例(15%)、SD 8例(40%)、PD 9例(45%),臨床獲益率 55%(11/20)。根據(jù)患者的性別、病理分類(lèi)、疾病分期、PS評(píng)分、吸煙情況進(jìn)行分層分析,見(jiàn)表 1。

2.3 腫瘤進(jìn)展情況及患者生存率

治療組 20例患者已死亡 18例,2例存活患者中,1例口服吉非替尼已經(jīng) 29個(gè)月,因病情進(jìn)展改服埃羅替尼;另 1例為 12個(gè)月;疾病進(jìn)展時(shí)間 2～23個(gè)月,中位時(shí)間 3.5個(gè)月;死亡的 18例中,生存時(shí)間 2.5～25個(gè)月,中位時(shí)間 7個(gè)月;1年生存率為 30.0%(6/20);2年生存率為 10.0%(2/20)。

單純最佳支持治療組 33例患者均已死亡,生存時(shí)間 1～17個(gè)月;中位時(shí)間 5個(gè)月;1年生存率 18.1%(6/33),2年生存率6.0%(2/33)。

吉非替尼聯(lián)合最佳支持治療組較單純支持治療組,患者中位生存時(shí)間延長(zhǎng) 2月左右,1年生存率、2年生存率有所提高,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

2.4 吉非替尼的不良反應(yīng)

口服吉非替尼的患者,在治療過(guò)程中,出現(xiàn)皮疹 40.0%(8/20),腹瀉 25.0%(5/20),皮膚干燥、皮膚瘙癢 15.0%(3/20),均為Ⅰ～Ⅱ級(jí),沒(méi)有因?yàn)椴涣挤磻?yīng)不能耐受而終止治療。

表1 吉非替尼治療 20例晚期 NSCLC患者近期療效(例,%)

3 討論

吉非替尼是 1種苯胺喹啉化合物,是強(qiáng)有力的選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR—TK)抑制劑,通過(guò)選擇性抑制酪氨酸激酶,從而抑制表皮生長(zhǎng)因子受體活性,達(dá)到抑制細(xì)胞周期進(jìn)程,加速細(xì)胞凋亡,抑制血管生成,抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的作用。眾多資料表明:吉非替尼是目前臨床上最早用于治療肺癌的分子靶向藥物[1],30%～60%非小細(xì)胞肺癌患者高表達(dá) EGFR,有 EGFR-TK基因突變者療效較好;女性、不吸煙、腺癌、亞裔人群療效較好。

吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌,與標(biāo)準(zhǔn)二線化療比較,療效相當(dāng),總生存期相近,而吉非替尼更具安全性,生活質(zhì)量改善率高于二線化療[2]。管忠震等 2005年報(bào)道了吉非替尼治療中國(guó)既往化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌有較好的療效和安全性[3]。ISELⅢ期臨床研究亞組分析顯示:東西方人群存在著藥物基因組學(xué)的差異,吉非替尼與姑息治療晚期 NSCLC患者比較,亞洲人、不吸煙患者生存時(shí)間可得到延長(zhǎng)[4]。因其對(duì)亞洲人群部分腺癌患者的突出療效以及相對(duì)較輕的不良反應(yīng),被 NSCLC臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)推薦為 NSCLC的二、三線治療。

本治療組患者均為二線化療后病情進(jìn)展的晚期患者,體質(zhì)狀況較差,與單純最佳支持治療組之間,臨床資料有可比性。我們運(yùn)用吉非替尼聯(lián)合最佳支持作為三線治療,分析客觀療效發(fā)現(xiàn),客觀有效率 15.0%(CR+PR);疾病控制率 55.0%(CR+PR+SD),12例患者呼吸道癥狀明顯改善,體力狀況好轉(zhuǎn),生活質(zhì)量提高;女性、腺癌、不吸煙、PS評(píng)分高的患者療效較好,其中女性、不吸煙患者與男性、吸煙患者的臨床獲益率比較,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(數(shù)據(jù)見(jiàn)表 1),與國(guó)內(nèi)外報(bào)道的相吻合。臨床觀察顯示:中位生存時(shí)間 7個(gè)月,1年生存率 30.0%(6/20);2年生存率10.0%(2/20),高于對(duì)照組的 5個(gè)月,18.1%(6/33),6.0%(2/33),中位生存時(shí)間較對(duì)照組延長(zhǎng)2個(gè)月左右,一年生存率、二年生存率均有所提高,表明吉非替尼三線治療晚期 NSCLC患者有延長(zhǎng)生存期,提高生存率作用。

治療組不良反應(yīng):僅出現(xiàn)輕、中度皮疹、腹瀉、皮膚干燥、皮膚瘙癢反應(yīng),表明吉非替尼治療晚期 NSCLC,給患者帶來(lái)客觀療效、生存獲益的同時(shí),沒(méi)有造成無(wú)法耐受的不良反應(yīng)。

因此,吉非替尼聯(lián)合最佳支持三線治療晚期 NSCLC患者,對(duì)于二線化療失敗的、體力狀況較差的患者,較單純支持治療,具有一定的改善生活質(zhì)量、提高疾病控制率、延長(zhǎng)生存期的優(yōu)勢(shì)。

[1] Dassonville O,Bozec A,Fischel JL,et al.EGFR targetingtherapies:monoclonal antibodyies xerawus tyrosine K inse inhibitors Similarities and differences〔J〕.Crit Rev Oncol Hematol,2007,62(1):53.

[2] Douillard Jean-Yves,Kim Edward,Hirsh Vera,et al.Gefitinib(IRESSA)versus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer pre-treated with platinum-based chemotherapy:a randomized,open-label PhaseⅢ study(INEREST)〔C〕.WCLC,2007:PRS-02.

[3] 管忠震,張 力,李龍蕓,等.吉非替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌在中國(guó)臨床研究〔J〕.癌癥 2005,24(8):980.

[4] Thatcher N,Chang A,Parikh P,et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-smallcell lung cancer.results from a randomised,placebo-controlled,multicetre study(Iressa Survial Evaluation in Lung Cancer)〔J〕.Lancet,2005,366(9496):1527.