大劑量 IFO治療骨及軟組織肉瘤的泌尿系統毒性分析

商冠寧 王玉名 邱恩鐸 孫 平

近年,對于骨及軟組織肉瘤采用術前化療-手術-術后化療的綜合治療模式,療效得到明顯提高。在骨軟組織肉瘤的化療方案中,大劑量 IFO的應用逐漸成為常規治療。為提高大劑量 IFO使用的安全性,回顧性分析我科治療的 38例高度惡性骨軟組織肉瘤患者化療中的泌尿系統毒副作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我們 2006年 8月 ～2009年 6月,采用含 IFO化療方案治療 38例骨及軟組織肉瘤患者,共 88個療程。其中男性 22例,女性 18例,年齡 12～72歲,中位年齡34歲。病理檢查診斷結果:骨肉瘤 8例,惡性纖維組織細胞瘤 10例,小圓細胞肉瘤(尤文肉瘤 +PNET)6例,滑膜肉瘤 7例,腺泡狀軟組織肉瘤 4例,平滑肌肉瘤 2例,血管肉瘤 1例。

1.2 治療方法

化療方案:對骨肉瘤患者化療中僅給予 IFO,對小圓細胞肉瘤者 IFO+VP16聯合應用;對其他軟組織肉瘤者聯合應用 ADM+IFO。對高齡、腎臟功能異常者減量。IFO化療劑量為 2 g/m2,連用 5天,共 76個療程;減量組 1.2 g/m2,連用 3～5天,共 12個療程。化療期間每天輸液量均維持在 3 500ml以上,并囑患者多飲水并口服碳酸氫鈉片,保證尿量達每天 3 000ml以上;應用 IFO 0、3、6、9 h時給予美司鈉,美司鈉劑量為 IFO劑量的 40%～50%。化療毒副作用依據 WHO化療藥物急性及亞急性不良反應分度標準判斷。

2 結果

因高齡、腎功能異常而于初次化療減量者 4例,因嚴重骨髓抑制而于第 2個療程減量者 2例。出現Ⅳ度以上白細胞減少者化療 15個療程(17.0%)。出現Ⅱ度以上惡心、嘔吐者化療 54個療程(61.3%)。出現Ⅱ度以上血尿、出血性膀胱炎者化療 8個療程(9.0%);出現肉眼血尿者化療 2個療程(2.3%),其中 1例于化療后 1周出現,且為Ⅲ度血尿,其余均于化療中后期出現。

3 討論

3.1 機理

異環磷酰胺(ifosfamide,IFO)是 1種烷化劑類的細胞毒藥物,臨床上廣泛用于惡性腫瘤、血液病、免疫等多種疾病的治療。目前研究表明,大劑量 IFO的持續應用,使骨及軟組織肉瘤的化療有效率明顯提高,具有明顯的劑量/反應關系[1]。然而,IFO也可能引發較嚴重的泌尿系不良反應,即出血性膀胱炎。出血性膀胱炎為劑量限制性毒性,可于給藥后幾小時至幾周內出現,通常停藥后幾日內消失。由于此不良反應發生率較高且癥狀嚴重,應在臨床藥物治療中給予足夠的重視,保證治療順利進行。研究表明,下列情況中應用IFO易發生腎毒性:全身狀態差、血清蛋白小于 3g/dl、腎功能不全、骨盆巨大腫物、年齡超過 65歲。因此,在上述情況下,建議適當減少 IFO應用劑量。

3.2 預防

IFO在進入體內后分解成具有強大烷化作用的磷酰胺氮芥和丙烯醛,而丙烯醛則被認為與 IFO的泌尿系統毒性有關,引起黏膜損傷,導致細胞壞死、出血及潰瘍。為了避免出血性膀胱炎的發生,應該盡量稀釋丙烯醛在尿液中的濃度,或者縮短其與膀胱黏膜的接觸時間。目前臨床上采取的預防措施主要有:充分水化和利尿的目的即對 IFO及其代謝產物加以稀釋,使之快速排出體外。Ballen等[2]研究表明,以 250 m l/h的速度靜脈輸注 5%葡萄糖氯化鈉注射液,并間斷給予呋塞米以維持尿量 ＞150m l/h,出血性膀胱炎的發生率為 7%,認為水化利尿是預防HC安全有效且經濟的措施。在大量補液時應行勻速輸液,并密切注意患者的心律和呼吸情況,避免循環負荷過重造成不良后果;同時也應該注意避免患者的水、電解質和酸堿平衡的紊亂。堿化尿液是為了避免丙烯醛在酸性環境中形成結晶,沉積在腎臟及膀胱中導致腎功能損害。本研究在化療期間每日輸液量均保證在 3 500ml以上,并囑多飲水并口服碳酸氫鈉片,保證尿量達到每日 3 000 m l以上,取得良好預防效果。

巰基化合物如美司鈉(Mesna,巰乙基磺酸鈉)能通過巰基與丙烯醛結合使其失活從而減輕毒性。臨床上美司鈉作為預防用藥已經成為常規的治療方案之一。Krass等[3]預防出血性膀胱炎的研究表明,給予美司鈉和利尿劑預防藥物組發生肉眼血尿的比例是膀胱沖洗組的一半,而鏡下血尿的發生率僅為膀胱沖洗組的三分之一。Hows等[4]進行水化利尿和給予美司鈉的對比研究也認為,美司鈉的效果優于水化利尿法。然而很多研究者認為僅僅給予美司鈉并不能完全對抗IFO致出血性膀胱炎的作用,Tsuboi等[5]對造血干細胞移植后發生出血性膀胱炎相關危險因素的多變量分析結果則表明,美司鈉對膀胱黏膜可能也有毒性作用,此觀點仍需更多證據支持。美司鈉的半衰期僅1.5 h,而 IFO靜注后血漿半衰期較長,因此使用該藥預防時重復給藥非常重要;連續靜脈滴注異環磷酰胺時,可在給藥同時靜脈注射美司鈉,然后將美司鈉加入異環磷酰胺輸注液中同時連續給藥。需要注意的是使用美司鈉的患者可能出現尿酮呈假陽性。本研究中在應用IFO的 0、3、6、9 h時給予美司鈉,取得充分的預防效果。

留置導尿以生理鹽水等液體對膀胱進行預防性連續沖洗是 1種比較經典的預防措施,但近年來對此措施有一些爭議。Turkeri等[6]對骨髓移植病例進行的回顧性分析表明:膀胱沖洗顯著降低了 HC的發生率,尤其是聯合應用 IFO和馬利蘭的 117例患者,在有/無膀胱沖洗處理的兩組中,HC的發生率分別為 23%和53%,差異顯著。但 Atkinson等[7]研究的結論卻與此相反,認為膀胱沖洗并不能降低并發 HC的風險。此外,多變量分析結果也表明預防性膀胱沖洗是發生早發型出血性膀胱炎的重要危險因素,因此采取這種措施應謹慎。因化療患者本身免疫力降低,本研究中未應用膀胱沖洗。

3.3 治療

IFO所致出血性膀胱炎一旦發生,除考慮停用IFO外,目前尚未有十分有效的手段,主要是進行對癥治療。清除血塊是治療的首要措施。若血塊松軟,可在病床旁進行,插入大管腔的多孔導尿管,用蒸餾水或生理鹽水沖洗抽吸;若血塊堅韌,大而多,則需放置電切鏡清除血塊,電凝止血或給予止血藥物。止血藥物可以做局部應用。前列腺素用于治療出血性膀胱炎時,不論是膀胱內灌注或注射均有明顯療效,這是因為其不僅具有直接抗炎、收縮血管和聚集血小板的作用,還能夠刺激垂體后葉素的分泌,共同發揮止血的功效[8]。全身用藥的種類有縮血管藥和促凝血藥等。常用的縮血管藥包括前述的前列腺素以及安特洛新和加壓素等;促凝血藥中亦有多種取得了良好的止血效果,如 Karimi等[9]使用凝血因子成功治愈了干細胞移植后的嚴重出血性膀胱炎患者,認為效果良好,安全且無痛苦,但尚需進一步觀察是否有形成血栓的遠期影響。本研究結果顯示,在出血性膀胱炎發生后,應用全身止血藥物,取得良好止血效果。

IFO治療軟組織肉瘤的臨床療效是比較肯定的,若能大力開展藥物不良反應監測工作,防止其導致出血性膀胱炎等嚴重的不良反應,可使 IFO在臨床發揮更大的治療作用。本文總結了多年來 IFO在骨軟組織肉瘤化療中泌尿系毒性的研究結果,為了繼續提高IFO在臨床應用的安全性和有效性,期待進一步的深入研究。

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