北京市藥品注冊研制現場核查情況調研（下）

分析與建議

核查工作十分必要。兩年來，北京市藥品注冊研制現場核查顯示，申報資料真實性問題多項，還有不少規范性方面的問題。據統計，全市藥品注冊現場核查平均通過率為95.3%。其中，中藥、天然藥物通過率為91.1%，化學藥品通過率為95.8%，生物制品通過率為97.4%。真實性問題往往是不能通過現場核查注冊申請的主要原因，這說明研制現場核查工作對保證申報資料真實性，把好藥品注冊第一關起到了重要作用。

核查工作有待進一步深入。首先，核查要點有待細化和完善。《藥品注冊現場核查管理規定》所列核查要點對指導和規范全國的藥品注冊研制現場核查工作起到了積極作用。盡管核查中發現的絕大部分問題都在要點之內，但基于藥物研究是一項十分復雜的工作，加之各個單位實驗管理水平參差不齊，使核查中遇到的問題更為復雜。從發現核查要點范圍以外的問題來看，占全部問題的35%，除部分屬于技術性問題外，許多是與真實性相交織的問題（研究真實性、準確性和完整性相關問題）。在藥理毒理研究方面，《規定》對原始數據能否溯源沒有做出要求，在研制現場核查中仍需重視。隨著核查經驗的不斷積累，應在及時匯總共性問題的基礎上，對現行核查要點進一步完善和細化，以應對藥品注冊核查中出現的錯綜復雜的情況。此外，現行核查報告表也有待改進和完善，建議明確“核查結果（核查中發現的主要問題）”項的填寫要求，以全面準確地反映核查中發現的各種問題。

其次，利用重復性試驗進行技術甄別。隨著核查工作的深入開展，前幾年注冊核查中常見的真實性問題，諸如圖譜不全或禿頭圖譜、一圖多用等現象越來越少見，造假手段愈來愈隱蔽，出現了一些技術性、規范性和真實性相交織的深層次問題。除了在工作中不斷汲取專業技術知識，豐富現場核查經驗外，還可采取試驗驗證等手段排查真實性問題。現場進行重復性試驗不失為一個有效的甄別手段。如核查人員在對某化藥3類新藥原始記錄核查中發現，部分溶出度和含量均勻度數據精密度過高，六粒膠囊的溶出度在極狹窄的范圍內（82.6%～83.0%、88.7%～90.2%、90.1%～90.3%），含量均勻度A+1.8S僅為0.9，令人難以置信?，F場考核時要求試驗人員重復溶出度試驗，以驗證數據的真實性。審核人員要求其分別取溶出介質、樣品直接溶解溶液和溶出液進樣，結果溶出介質色譜圖中出現了樣品峰！申報單位最終承認是以樣品溶液充當溶出介質，使用空白膠囊冒充樣品進行溶出試驗的。根據《藥品注冊管理辦法》，藥品監督管理部門可以要求申請人或者承擔試驗的藥物研究機構按照其申報資料的項目、方法和數據進行重復試驗。因此，對于一些明顯不符合實際，但從原始記錄中又找不到確鑿的真實性問題的情況，可以針對疑點，要求試驗人員現場重復試驗以辨真偽。也可以采取第三方復核的辦法，對那些可疑的內容或結果進行甄別。

再次，提高對原始記錄的管理要求。核查中發現，一圖多用、涂改、以假充真、以少充多等造假行為并未絕跡，還普遍存在以下問題：①原始性不足，盡管申報資料內容齊全、頁面整潔，但大量文字內容與申報資料的重復，使人不足為信又難以否決；儀器無校準記錄、使用記錄。②研究軌跡不清，無論合成工藝還是制劑研究，各項工作只有結果，看不到探索過程，缺乏對試驗信息的分析；處方篩選、方法選擇等明顯應付，如有的基礎處方明顯不合理，毫無篩選意義。③實驗操作不規范，如溶解度、熔點等理化常數測定基本操作不規范，注射劑不溶性微粒檢查溶劑用量超出容器容積；水分測定操作、記錄不當等，難以保證試驗結果的準確可靠。為此，建議有關部門對《藥品研究實驗記錄暫行規定》規定進行修訂完善，以進一步規范藥物研究行為，確保各項研究結果的真實準確，也為原始記錄的核查提供依據。同時，進一步明確臨床試驗現場核查要求。相對于藥學研究和藥理毒理研究，臨床試驗的情況更為復雜。一項臨床試驗往往在多個機構進行，病例數從十幾至幾十甚至上百，但囿于時間與人力資源，難以全面核查。目前，全國各地對臨床試驗的核查力度不盡相同，如有些省局只查組長單位；每個機構核查的病例數量也不同，對臨床試驗數據庫的核查基本沒有開展。從全市兩年來核查情況看，臨床試驗方面存在的問題還是不少的，存在知情同意、方案執行、藥物管理等環節違背GCP要求的，也不乏弄虛作假的。建議有關部門進一步明確對臨床試驗的核查要求，以便全國協調統一，促進藥物臨床試驗的科學規范，確保試驗結果的準確可靠。鑒于現階段我國從事藥物研究工作的機構魚龍混雜，研究水平良莠不齊的現狀，建議采取分類管理模式，根據機構的核查記錄，分別采取免查、抽查和必查。集中力量對那些管理混亂或有不良記錄的研究機構進行監督核查，每報必查且要嚴格核查，發現問題從嚴處理。最好建立藥物研發市場準入機制，限制那些沒有條件的機構從事藥物研究工作，從根本上保證并提高藥物研究工作的質量。

最后，加強省際委托核查工作的協調。由于藥物研究涉及多學科，很多新藥的研究在不同省份的多個機構完成，這就加大了現場核查工作的難度，由于各省藥品注冊核查力量有限，委托核查往往要等很長時間，有些省索性就拒絕配合，而受理申請的省局要赴外地核查，財力、人力和時間投入就要增加很多。兩年來，中心接受的外省委托核查項目有80個，占總核查量的17%。其中，很多都是對臨床試驗的核查，一項試驗要核查多個機構。建議國家食藥監管局對此項工作予以協調，在藥品研制現場核查方面建立良好的省際協調配合機制，統一核查要求，提高核查工作效率。

加大對造假行為的處罰力度?！端幤纷怨芾磙k法》規定，藥品注冊過程中申請人自行提出撤回申請的，其審批程序自行終止。實際上，在現場核查被發現問題后，申請人馬上提出撤回申請。“完善”原始資料后再行申報。如某中藥變更藥品規格的申請，于2008年10月首次申報，因核查中發現原始記錄與申報資料存在不一致問題而撤審。于2009年4月再次提交補充申請，原始記錄核查發現樣品批號、試制日期與首次申報的原始記錄一致，但上次核查中發現有不一致問題的內容和數據已被刪除和修改，雖然最后認定其原始記錄存在真實性問題，但如不從法規上加大對造假者的處罰力度，限制其短期內再次申報，就容易被鉆空子。

實行藥品注冊研究科學動態監管。現在的研制現場核查是申報注冊時對研究中形成的原始記錄、原始數據、儀器設備和場所進行核查，屬事后監管。由于目前研究單位的實驗記錄管理水平與狀況不同，有的根本不具備原始性，核查時很難對其存在的真實性問題進行確認。為此，筆者建議實行新藥研究項目備案制度，對藥品研究的過程實施動態監管。省局可以在研究過程中對有關情況進行監督核查，不僅可以及時發現問題，而且可對存在問題及時進行糾正。這種動態核查還有利于給研究者一定的政策指導，提高雙方的工作效率。

建立藥品注冊研究機構檔案。建立藥品注冊研究機構檔案，一方面可以了解各機構的人員、設備、研究范圍等基本情況，另一方面可以方便積累機構研究質量與核查信息，為日常監督核查提供支持。此次調研核查員在對現場核查情況進行匯總的同時，還對北京市的制藥企業、研發單位發放了調研問卷，擬通過調研建立研究機構基本情況數據庫，包括全市所有開展藥品研究工作的機構名稱、注冊地址、人員設備、研究方向、在研項目等，并將結合日常核查工作對相關信息及時更新，建立核查情況和誠信檔案，對屢次出現真實性問題的研究單位和制藥企業記入黑名單，每報必查，而且要嚴格核查；對管理嚴格、研究規范的單位，可以采取抽查的形式，提高核查工作效率和針對性。

結語

隨著核查工作的深入，藥審工作也面臨許多新的挑戰：完善有關法規、細化和完善核查要點、提高核查人員的專業技術水平等；今后，要以科學發展觀為指導，使藥品注冊現場核查工作更加規范，為北京藥物研發和生物醫藥產業做出貢獻。