藥品檢驗在藥品監(jiān)管中的角色定位

李文東

藥品檢驗在藥品監(jiān)督管理中占有重要地位，具有主動性和被動性的雙重角色，從藥品研發(fā)申報階段的注冊檢驗到后期上市后的抽驗以及進一步的安全性評價均是主動性角色的體現(xiàn)；而面對藥害事件時，往往是被動地對引起藥害的相關藥物進行檢驗評價，以確定藥害發(fā)生的技術(shù)性因素，從而為進一步的處理提供依據(jù)。但隨著藥監(jiān)體制改革和國際一體化的不斷深化，對藥品監(jiān)管提出了新的要求，需要對兩種角色進行重新梳理和定位。

提高和深化承擔主動性角色能力

注冊檢驗更應針對藥品質(zhì)控性優(yōu)勢。注冊檢驗，尤其目前我國以仿制藥申報為主體的形勢下，不能再以申報企業(yè)提供的質(zhì)量標準檢驗合格為完成依據(jù)，而應更關注該申報品種是否具有質(zhì)控的技術(shù)性優(yōu)勢，其所制定的標準是否較同品種的國家標準更加嚴格，是否僅是劑型間的簡單變更，以及該變更是否具有臨床意義，這些判斷都需要在注冊檢驗中充分了解該品種，在復核意見中對該品種進行更加全面客觀的技術(shù)評價，從而為更加合理的審評提供技術(shù)性依據(jù)，鼓勵和引導有條件的企業(yè)提高藥品質(zhì)量和標準要求。

筆者建議相關部門制定相應的《參比制劑目錄》，以原研廠的品種作為參比品種，從而在注冊檢驗中以原研品種為參比，更加有的放矢地進行申報品種的質(zhì)量評價，特別是對口服固體制劑進行不同pH條件下的溶出曲線比對，更加全面地評價申報品種與參比品種間體內(nèi)生物利用度差異。

發(fā)揮抽驗質(zhì)量標準優(yōu)勝汰劣作用。抽驗是目前藥品監(jiān)督管理中控制上市藥品質(zhì)量的主要手段，也是及時發(fā)現(xiàn)假藥和劣藥的重要途徑。由于目前國內(nèi)企業(yè)對于自身產(chǎn)品的質(zhì)量控制自律性不強，因此，抽驗對控制上市藥品的質(zhì)量顯得尤為重要，特別是針對國家基本藥物目錄，制定的國家評價抽驗和地方監(jiān)督抽驗均可以更好地控制上市藥物質(zhì)量。

由于目前質(zhì)量標準要求過于寬泛，這就造成了同樣檢驗合格的品種，有關物質(zhì)檢驗結(jié)果相差數(shù)倍，例如，“欣弗”事件中，筆者所在的藥檢所承擔了北京市場上112個批次的克林霉素磷酸酯注射液的抽驗工作，涉及相關企業(yè)30余家，在檢驗工作中發(fā)現(xiàn)其有關物質(zhì)檢查結(jié)果差異較大，質(zhì)量標準中有關物質(zhì)限度要求為“單個雜質(zhì)不得過5%，總雜質(zhì)不得過8%”，質(zhì)量較好的可控制到1%左右，而較差的接近于不合格。

在當前的藥品監(jiān)管理念下，應該逐步淘汰落后的生產(chǎn)企業(yè)，鼓勵制劑水平較高的企業(yè)。因此，建議每年的國家性抽驗工作根據(jù)總體檢驗情況，針對質(zhì)量較差的生產(chǎn)企業(yè)給予一定的質(zhì)量提升建議，以督促其提升制劑水平，如仍達不到可逐步予以淘汰。

對藥品上市后的質(zhì)量可控性再評價。隨著魚腥草、刺五加、雙黃連等中藥注射劑引發(fā)的藥害事件頻現(xiàn)，對上市藥品的安全性再評價也引起了各級監(jiān)管部門的重視。上市藥品的安全性再評價是一個系統(tǒng)工程，藥檢部門可對存在安全性隱患的藥品質(zhì)量可控性進行再評價，同時相關部門可以對其生產(chǎn)工藝、處方合理性等因素進行核查，從而能夠系統(tǒng)地控制上市藥品的安全性風險，從而能夠逐步形成一個常態(tài)化的上市藥品安全性風險控制系統(tǒng)。

1980年以來，F(xiàn)DA因預先未知的嚴重不良反應在上市后不久而撤市的藥物有10余個，其中包括上市時間僅4個月的非甾體抗炎藥苯噁洛芬，抗菌藥物替馬沙星和抗高血壓藥氟司喹南，還不包括要求限制使用和加注警示語的藥品。這提示和啟發(fā)了藥品檢驗部門也應將工作重心轉(zhuǎn)向上市后藥品的安全性再評價，從而能更好地為全面而系統(tǒng)地控制藥品質(zhì)量提供技術(shù)支持。

提升和儲備被動性角色應急能力

每次藥害事件的發(fā)生，藥檢所均要承擔大量的相關藥品的檢驗任務，而且須在短期內(nèi)提供準確的檢驗數(shù)據(jù)，這就需要藥品的非標準化檢驗能力提升。例如齊二藥的“亮菌甲素注射液”藥害事件，直接原因是由于藥物輔料丙二醇被有毒物質(zhì)二甘醇替代而引發(fā)的，而在藥品的質(zhì)量標準中并不包括輔料的檢驗方法，因此按照質(zhì)量標準檢驗并不能發(fā)現(xiàn)藥品存在的問題，這就要求藥品檢驗人員在平時務必注重提高藥品非標準檢驗的能力，逐漸形成一套分析問題解決問題的思路，為應急性任務做好技術(shù)和知識方面的儲備。

縱觀多起藥害事件，均是由生產(chǎn)企業(yè)的制造缺陷造成的，而非藥品的設計缺陷，但深入分析可以發(fā)現(xiàn)，在制造缺陷的主因下，也存在著當初該品種研發(fā)時的設計缺陷。以“欣弗”為例，克林霉素磷酸酯本身具有熱不穩(wěn)定性，但卻以大輸液的劑型在臨床上應用，針對該品種特點，企業(yè)在生產(chǎn)工藝中應采用過濾滅菌法。但由于過濾滅菌法成本較高，國內(nèi)企業(yè)基本均采用高溫滅菌，必然導致該品種有關物質(zhì)的升高，這也是造成質(zhì)量標準中限度較高的一個因素。基于此，企業(yè)縮短了滅菌時間、降低了滅菌溫度以防止有關物質(zhì)超標，但卻造成了滅菌不充分，直接導致了“欣弗”藥害事件的發(fā)生。

因此，從藥品研發(fā)的源頭、劑型選擇的合理性等方面控制缺陷藥品的產(chǎn)生尤為重要，也要求藥品檢驗人員將“質(zhì)量源于生產(chǎn)”的思路轉(zhuǎn)換到“質(zhì)量源于設計”上來，厘清思路，從而在藥品檢驗工作中面對問題、解決問題時更好地把握住品種特點。