局部熱療聯合化療治療晚期胰腺癌療效觀察

范宇飛 任 東 李定綱 秦 苑

胰腺癌的發病和死亡率在發達國家和發展中國家都有明顯增高趨勢［1，2］，是目前常見惡性腫瘤中預后極差的腫瘤之一，晚期復治型患者單獨二線化療效果往往不理想。我科采用局部熱療聯合健擇+順鉑治療晚期復治型胰腺癌38例，效果較滿意，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

38例為我科自2007年6月至2009年1月收治的經一線化療后出現復發轉移的晚期胰腺癌患者。所有病例均經病理學組織學檢查證實且有可測量病灶，治療前血像正常，無主要臟器功能障礙，kanofsky評分60～70分，預計生存期超過3個月。38例胰腺癌患者年齡38～70歲，中位年齡61歲，男性22例，女性16例。

1.2 治療方法

化療方案采用標準治療方案:健擇800～1 250 mg/m2靜脈注射第1、8天+順鉑75 mg/m2，在化療第2、9天腹腔灌注，21天1個周期。熱療方案采用SR1000腫瘤射頻熱療機，按照核定的熱療技術操作規范對復發轉移腫瘤部位加熱，腫瘤核心模擬溫度達43℃后持續60 min。每個化療周期同步熱療3次分別在化療周期內的第2、5、9天進行。所有患者均接受2～4個周期化療及熱療。

1.3 療效及不良反應評定標準

療效評價在治療2周期后進行，以后每2周期進行重新評價。腫瘤病灶基線以可測量病灶為準，采取CT或PET-CT判斷目標病灶，通過RECIST方法判斷緩解標準:完全緩解(CR):所有目標病灶消失并維持4周;部分緩解(PR):基線病灶最大徑之和縮小≥30%并維持4周;進展(PD):基線病灶最大徑之和增加≥20%或出現新病灶;穩定(SD):基線病灶最大徑之和有縮小，但未達PR或者增加但未達PD。以CR+PR計算有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。不良反應按照WHO抗癌藥物毒性進行判定，分為5級，Ⅰ:輕度不良反應;Ⅱ:中度不良反應;Ⅲ:嚴重不良反應;Ⅳ:威脅生命的或尚失能力的不良反應;Ⅴ:與不良反應相關的死亡。

2 結果

2.1 近期客觀療效

截止2009年3月，38例患者接受2～6個月隨訪，平均每例化療4個周期、熱療12次，熱療部位均為轉移復發病灶。38例入組病例均能進行近期療效評價，評價時間多在第2個周期治療后1個月進行。38例患者，CR 0例，PR 16例，SD 14例，PD 8例，RR 42.11%(16/38)，DCR 78.95%(30/38)。

2.2 不良反應

3例出現局部熱療區域皮下脂肪硬結，不影響繼續治療。胃腸道反應及白細胞減少及血小板降低等不良反應較輕。沒有病例因不良反應退出研究。

3 討論

20世紀90年代后生物科技的發展，大量的隨機臨床實驗驗證了熱療是1種有效的治療腫瘤方法，與放療和化療聯合有很好的協同增效作用［3］。近年ASCO會議不斷有學者報道腫瘤綜合治療中應用熱療取得的顯著療效，美國NCCN指南也把熱療寫入某些腫瘤的綜合治療方案［4］。研究表明:高溫可增強某些化療藥物的細胞毒作用。體外實驗加熱42℃，2 h能使一些化療藥物抗癌效果增強10～100倍。高熱與化療并用可以提高腫瘤內藥物的濃度，增強藥物的抗癌效應，同時可以降低化療藥物對未加熱的正常組織的毒性作用，兩者并用還有助于防止或推遲耐藥性的產生。今年有關熱療增效化療的臨床試驗研究報道不斷增多，典型的有區域性馬法蘭熱灌注治療肢體惡性黑色素瘤有效率70%以上，肢體保存率超過80%，目前歐洲已批準此療法在臨床推廣［5］。其次在美國外科腫瘤年會上，專家們推薦腹腔灌注熱化療作為復發轉移性結直腸癌或盆腔腫瘤腹膜轉移的標準治療方法［6］。

高熱與化療藥物并用抗癌效應理論:①高溫改變毛細血管血流灌注，從而改變藥物在組織中的分布。高溫改變腫瘤的血管灌注，也改變正常器官的血管灌注。熱可引起毛細血管血液淤積，但在此之前，首先發生的生理性反應是血液灌注的改變將影響藥物的代謝和排泄，而且毛細血管血液的變化也改變藥物在組織中的分布。②高溫改變藥物在體內的代謝。熱療影響藥物在肝臟和腫瘤線粒體中代謝為活性基團或影響肝、腎對活性組成部分的滅活。③高溫改變瘤細胞膜的通透性，使藥物易于進入瘤細胞內，并保持細胞內較高的藥物濃度。④高溫改變藥物的細胞毒性作用，使原來在37℃時無細胞毒性藥物，在熱作用下變得有細胞毒性。高熱本身可使膜的功能障礙，乏氧、無氧酵解增加，導致腫瘤細胞的PH值降低，從而增強了某些藥物在低PH環境下的活性。⑤理想的局部加熱系統應為非侵襲性、均勻和定量控制的加熱，但目前應用的局部加熱系統遠非理想。由于腫瘤的腫瘤的種類、位置、大小、血循環條件等因素不同，加熱時瘤體的溫度是不均勻的，腫瘤中心的溫度高于周邊，腫瘤中心增生弱的部分較周圍部分對熱更敏感。由于瘤組織血供的特點，瘤體中心血供較周邊差，中心多為乏氧細胞，對化療、放療不敏感，而對高熱敏感。相反，瘤體外周血供較中心好，外周細胞對化療、放療比熱療敏感。因而熱療結合化療可提高抗腫瘤的作用，達到原來藥物劑量達不到的效果。⑥高溫抑制抗癌藥物引起的癌細胞損傷的修復，如DNA損傷的修復和DNA的合成。⑦熱療要減少或防止耐藥性的發生，實驗發現原先對化療產生耐藥性的腫瘤細胞熱療后，對化療敏感性又大大加強。熱化療可使某一化療藥物失去敏感的癌細胞增強感受性［7］。

本研究采用局部熱療機同步聯合健擇+順鉑方案治療晚期復治胰腺癌，取得了較好的近期療效。表明在化療基礎上加用熱療治療晚期胰腺癌有臨床增效及逆轉化療耐受性作用，同時熱療沒有增加化療藥物的毒性。同吳學勇等在晚期結腸癌中的研究結果一致［8］。本研究采用的局部熱療安全性高，僅有個別病例出現局部皮下結節。

熱療聯合健擇+順鉑治療晚期復治型胰腺癌方法簡便，近期療效滿意、安全性高，并逆轉了腫瘤耐藥，患者依從性好，值得在臨床中推廣。由于本研究隨訪觀察時間短，生存時間的總結有待今后繼續隨訪，并將進行遠期療效的研究，為熱療聯合健擇+順鉑治療晚期胰腺癌提供更多臨床依據。

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