安氏Ⅲ類錯畸形的致病機制研究

陳允嘉綜述,王豫蓉審校

(重慶醫科大學附屬口腔醫院正畸科 400015)

在胚胎發育期間,全身的骨架系統通過膜內成骨形成或通過軟骨內成骨形成。下頜骨的發生與其他骨架系統有著明顯的不同,即其下頜體部是通過膜內成骨形成,而下頜支及髁突是通過軟骨內成骨形成。神經脊細胞增殖、分化、遷移至第一鰓弓形成頜突外胚間充質細胞,此細胞進一步分化為下頜骨-軟骨前體細胞,通過膜內成骨和軟骨內成骨分別形成下頜體和下頜支。

20世紀初Weinmann和Siche提出遺傳控制理論,認為顱面骨骼的生長大部分是由骨組織本身的遺傳因素所致。1962年Moss提出功能基質假說,認為顱面骨骼生長過程中,頜骨的形態、大小變化是功能基質作用的結果。Petrovic提出顱面伺服系統假說,認為顱面骨骼的生長改建是一個復雜過程,它受局部與全身因素的影響,各種因素相互作用形成一個伺服系統。2001年,Obwegeser提出雙因素調節假說,認為下頜髁狀突是下頜生長發育的中心,在生長發育的過程當中存在兩種因素的調控,一種是刺激下頜骨長度生長的L因素,一種是刺激下頜骨體積生長的M因素。

1 安氏Ⅲ類錯畸形致病機制中環境因素的研究

環境因素與頜面部功能密切相關,包括各種全身與局部能夠造成錯畸形的因素。遺傳會產生相似,但對于一個群體而言,環境是變化的、復雜的,某些個體會因為環境作用更相似。

1.1 有研究表明,某些創傷、疾病除會對全身健康和發育有影響外,還會對、頜、面的形態、功能的發育帶來不良影響而形成安氏Ⅲ類錯畸形;機體內分泌功能的異常、激素水平失調會直接造成對牙齒及顱面骨骼系統的發育障礙引起安氏Ⅲ類錯畸形;扁桃體增大導致口腔功能異常則會成為安氏Ⅲ類錯畸形形成的局部因素[4]。國內學者劉來奎等[5]對50例安氏Ⅲ類錯畸形患者和50例正常者作病因問卷調查,將結果用Logistic法分析,提取有效病因,研究結果表明長期慢性扁桃體炎和經常咬上唇是導致安氏Ⅲ類錯畸形的危險因素。

2 安氏Ⅲ類錯畸形致病機制中遺傳因素的研究

所謂遺傳因素是指精細胞和卵細胞在結合時就已經具有的由遺傳基因決定的性狀。早在19世紀初Stock和Johnson進行的狗雜交實驗就證實面部特征的獨立遺傳是錯畸形的主要原因,從而印證了遺傳因素在錯畸形發生中的作用[4]。由于受到當時遺傳學理論、方法的限制,此后一百多年間并無更多的發現。直到20世紀中期,通過人類學測量、X線頭影測量等定量技術,人們對遺傳在錯畸形發病中的作用才有了進一步的認識。遺傳性疾病一般分為兩種類型,即單基因遺傳病和多基因遺傳病。前者是指受一對等位基因控制的遺傳病。根據致病基因所在染色體的種類,通常又可分為4類:(1)常染色體顯性遺傳病,致病基因為顯性并且位于常染色體上,等位基因之一突變,雜合狀態下即可發病;(2)常染色體隱性遺傳病,致病基因為隱性并且位于常染色體上,基因性狀是隱性的,即只有純合子時才顯示病狀;(3)X連鎖顯性遺傳病;(4)X連鎖隱性遺傳病。該類疾病按孟德爾遺傳規律傳遞。而多基因遺傳病是指遺傳信息通過兩對以上致病基因的累積效應所致的遺傳病,該類疾病的易患性是屬于數量性狀,它們之間的變異是連續的,其作用是累加的,當累積超過一定閾值時,即可出現疾病引起畸形。目前一般觀點認為安氏Ⅲ類錯畸形是一種多基因遺傳疾病[9]。

2.2 利用流行病學調查方法,評價其家庭聚集性、遺傳度,僅能夠對安氏Ⅲ類錯畸形遺傳模式作出猜測判斷,分子生物學、遺傳學、組織工程學的飛速發展提供了從分子水平研究遺傳病致病機制的新方法。

國內學者周征和羅頌椒[16]應用原位雜交技術研究大鼠下頜功能前伸后髁突軟骨中內源性胰島素樣生長因子(IGF-1)mRNA的表達變化。首次在下頜髁突軟骨細胞中發現有IGF-1 mRNA表達。研究表明,作為下頜骨生長中心的髁突的軟骨細胞中不僅存在著IGF-1 mRNA表達,而且其強弱與前伸下頜所引起的髁突軟骨細胞增生和改建有關,提示IGF-1可能與下頜骨生長發育相關。2008年日本東京醫科大學Yokota[17]通過細胞體外培養與RT-PCR技術,同樣證實IGF-1可以調節髁突軟骨細胞的生存,下頜髁突軟骨未分化的間質細胞需要IGF-1才能存活。有研究證明,FGFR1、FGFR2基因突變可能導致上頜發育不足及下頜前突畸形的Pfeiffer綜合征、Apert綜合征和Crouzon綜合征;PTC基因突變可能引起下頜前突畸形的基底細胞痣綜合征(Basal cell nevus syndrome)[18]。周晶等[19]對我國漢族人生長激素受體基因(GHR)單核苷酸多態性(SNP)進行分析,認為其可能與骨性安氏Ⅲ類錯畸形相關。王豫蓉等[20]研究GHR的SNP在下頜前突與下頜正常人群中的分布,實驗結果提示GHR的SNP在下頜正常與下頜前突人群中的分布可能存在差異。

Yamaguchi等[21]從42個家庭中選擇了90例下頜前突患者同胞,其中40例來自韓國,50例來自日本。應用GENEHUNTER-PLUS和SIBPAL兩種非參數連鎖分析,檢測到染色體1p36、6q25、19p13.2與下頜前突連鎖差異有統計學意義。這種連鎖的最好證據是檢測到D1S234(最大Zlr=2.51,P=0.001 2)。此外,還檢測到 D6S305(最大Zlr=2.23,P=0.025)和D19S884(最大Zlr=1.93,P=0.008 9)。該研究識別的敏感基因連鎖區域為下頜前突分子機制的研究奠定了基礎。Frazier-Bowers等[22]利用連鎖分析技術,分析4個Ⅲ類錯畸形的西班牙家庭,認為其Ⅲ類的表現型與染色體5個區域(1p22.1、3q26.2、11q22、12q13.13 和 12q23)有相關性,在12q23區域中,可疑基因包括 IGF1、HOXC和 COL2A1。Cho等[23]從代表成骨細胞活躍的頂骨以及代表骨細胞活躍的骨縫骨質分離總RNA,并使用包含22 690探針的微陣列芯片(Affymetrix),全面分析了它們的基因表達。這些基因當中有一些是已知與骨相關的,如維生素D受體、骨涎蛋白、骨鈣素、MMP13等。還有一些基因從前并沒有發現其與骨發育的相關性,包括BMP和 FGF家族中的大多數基因以及Runx和Dlx家族的基因。杜娟等[24]利用基因芯片技術探討Smoothened(Smo)基因在小鼠胚胎頜面部正常發育中的表達,認為Smo基因可能參與頜面部的生長發育。以上研究提示這些基因可能參與下頜骨的生長發育。

[1] 傅民魁,張丁,王邦康,等.中國25 392名兒童與青少年錯畸形患病率的調查[J].中華口腔醫學雜志,2002,37(5):371.

[2] 鄧誠,肖水生,王濤,等.下頜前突畸形的外科治療[J].重慶醫學,2003,23(5):529.

[3] 楊濤,郭秀芹.安氏Ⅲ類Ⅰ分類錯患者親子間顱面特征相似性的群體相關分析研究[J].吉林醫學,2006,27(5):529.

[4] 傅民魁.口腔正畸學[M].5版.北京:人民衛生出版社,2007:31.

[5] 劉來奎,李曉普.下頜骨發生的研究進展[J].國外醫學口腔醫學分冊,2006,33(2):107.

[6] 范紅燕,范彩霞,陳志喜,等.安氏Ⅲ類錯成因的探討[J].湘南學院學報:自然科學版,2005,7(4):31.

[8] 徐波,黃吉娜.下頜前突一家系[J]中華醫學遺傳雜志,2006,23(4):442.

[9] 劉來奎,李曉普,等.下頜骨發生的研究進展[J].國外醫學口腔醫學分冊,2006,33(2):107.

[10]Masayo W.Mandibular prognathism in Japanese families ascertained through orthognathically treated patients[J].Orthod Dent Orthop,2005,128:466.

[11]El-Gheriani AA,Maher BS,El-Gheriani AS,et al.Segregation Analysis of M andibular Prognathism in Libya[J].Dent Res,2003,82(7):523.

[12]Jena AK,Duggal R,Mathur VP,et al.Class-Ⅲmalocclusion:Genetics or environment A twins study[J].Journal of Indian Society of Pedodontics and Preventive Dentistry,2005.23(1):27.

[13]趙紅艷,王娜,趙靜.安氏Ⅲ類錯的遺傳流行病學研究[J].口腔正畸學,2005,12(3):120.

[14]王爽,王小榮.骨性安氏Ⅲ類錯的遺傳度分析[J].上海口腔醫學,2006,15(3):269.

[15]Machado CR,Krieger H,Ferreira R,et al.Major Gene and Multifactorial Inheritance of Mandibular Prognathism[J].Am JMed Genet,2008,146(1):71.

[16]周征,羅頌椒.大鼠下頜功能前伸后激活髁突胰島素樣生長因子1基因表達[J].中華口腔醫學雜志,1998,33(6):369.

[17]Yokota T.Insulin-like growth factor I regulates apoptosis in condylar cartilage[J].Dent Res,2008,87(2):159.

[18]趙計林,陳揚熙,吳拓江.牙齒發育異常及顱面異常綜合征致病基因研究的新進展[J].中華口腔醫學雜志,2005,40(2):172.

[19]周晶,呂嬰,白玉興,等.106名中國漢族人生長激素受體基因單核苷酸多態性分析[J].中華口腔醫學雜志,2004,39:97.

[20]王豫蓉,余興華,戴紅衛,等.生長激素受體基因單核苷酸多態性在下頜前突與下頜正常人群中的分布比較[J].重慶醫科大學學報,2008,33(12):1522.

[21] Yamaguchi T,Park SB,Narita A,et al.Genome-wide linkage analysis of mandibular prognathism in Korean and Japanese patients[J].Dent Res,2005,84(3):25.

[22]Frazier-Bowers S,Rincon-Rodriguez R,Zhou J.Evidence of Linkagein a Hispanic Cohort with a Class III Dentofacial Phenotype[J].Dent Res,2009,88(1):56.

[23]Cho JY,Lee WB,Kim HJ.Bone-related gene profiles in developing calvaria[J].Science/Gene,2006,(372):71.

[24]杜娟,劉淑紅,范文紅,等.Smo基因在小鼠胚胎頜面部的表達[J].口腔頜面外科雜志,2005,15(1):13.