Barrett食管的診治進展

王 玨綜述,王江紅審校

（重慶市腫瘤研究所內鏡診療中心 400030）

1 診斷方法

1.1 內鏡篩查及追蹤 BE內鏡下的典型表現是胃食管結合處（GEJ）近端出現橘紅色柱狀上皮,即鱗、柱狀上皮交界（SCJ）與GEJ分離。國外研究報道,BE的癌變率較一般人群高30～125倍,且80%食管腺癌來源于BE。所以有學者建議采用內鏡檢查對BE進行篩檢觀察[2]。基于過去已經認同的BE從上皮化生到癌變發生尚需有一個相對較長的潛伏期,其潛伏期可長可短各不相同,進行長期追蹤監測的方案和效果評估標準目前還無統一意見。追蹤監測的病例在長期過程中流失很多。有報道顯示9年期間堅持追蹤監測的例數僅占42%[3]。對已確定為BE的患者支持進行篩檢或追蹤監測,其意義在于觀察不典型增生的發生,并指導臨床適時進行干預。有報道指出這種追蹤監測指導下臨床干預的結果與無追蹤對照組比較,平均生存率可延長42d。總的來說,對BE內鏡追蹤監測的臨床意義是肯定的。

1.2 組織病理學監測 BE活組織標本是在內鏡下分點取樣獲得。這對BE不典型增生的判斷十分重要,是臨床追蹤監測的基本手段。但對病理判斷的結果還存在一定的異議。除已涉及過的問題外,更主要的是如何獲得有價值的活組織標本。Reid等[4]報道對BE的診斷性活組織取樣應在2cm間隔取4塊組織為宜。他們研究了以lcm間隔取4塊樣本來觀察高度不典型增生的相關性變化,45例高度不典型增生患者有29%癌變是發生在內鏡取樣的界限上（達到lcm間隔）,而其他患者（超過1cm間隔）除2例外均發展為癌變。這一研究提示,內鏡下采用1cm間隔取樣僅1/3患者可被病理檢查確認為癌變；而采用2cm間隔取樣的被漏診率也是1/3（29%）。總之,多點間隔式內鏡下取樣可以減少對惡性變的遺漏。對追蹤早期癌十分重要。

組織分型[5]：（1）胃底型與胃底上皮相似,可見主細胞和壁細胞,但BE上皮萎縮較明顯,腺體較少且短小,此型多分布于BE遠端近賁門處；（2）賁門型與賁門上皮相似,有胃小凹和黏膜液腺,但無主細胞和壁細胞；（3）特殊腸化生型又稱為Ⅲ型腸化生或者不完全小腸化生型,分布于鱗狀細胞和柱狀細胞交界處,具有不完全小腸或結腸表面,表面有微絨毛和隱窩,杯狀細胞是其特征性細胞。

1.3 放大內鏡 放大內鏡是一種具有高像素和高分辨率特點的電子內鏡,可使肉眼直觀所見到的黏膜組織被不同程度的放大,達到與解剖顯微鏡相同的觀察水平,有利于觀察微細結構變化,以判斷病變的良惡性、區分組織學類型及判斷病變的深度和范圍。乙酸是一種可與柱狀細胞發生特異性、可逆性反應的染色劑,乙酸與其他染色劑比較,其優勢在于使用前不需使用除黏液劑,而且對BE上皮的特異性較強,可增強鱗狀上皮與柱狀上皮之間的色調對比,使柱狀上皮的黏膜像顯示更加清晰,其與放大內鏡聯合使用稱為增強放大內鏡[6]。

1.4 染色內鏡 染色內鏡是使用染色物質使其附于胃腸道黏膜以使某些病變在內鏡下呈現特殊顏色的一種技術。有研究表明,使用亞甲藍染色對BE診斷的靈敏度和特異度分別為95%、97%,總體準確度為95%。用復方碘溶液染色對BE診斷的靈敏度和特異度分別為89%、93%.總體準確度為91%。染色內鏡是一種安全、便宜、可反復進行、準確性相對高的檢查手段,在BE的追蹤監測手段中占有重要地位[7]。

1.5 富士能電子分光圖像處理技術（fuji intelligent chromo endoscope,FICE） 放大胃鏡和FICE都旨在觀察黏膜的細微結構變化,為診斷提供幫助,實現對胃黏膜細微結構的觀察,不但使早期胃癌及其癌前病變的定性診斷變得容易,而且可以滿足定量的要求,甚至還能提供組織病理學診斷的信息,達到光學活檢的目的,以提高病變的檢出率。FICE是近年發展起來的一種全新的內鏡下成像診斷技術,有望很好地解決既往染色內鏡存在的一些問題。FICE主要著眼于觀察消化道黏膜表面的微細腺管形（pit pattern）及微血管形態（capillary pattern）,從而發現一些在普通內鏡下難以發現的病灶,更加精確地引導活檢,以提高對疾病的診斷準確率,可以更加精確地診斷消化道黏膜的組織學改變、異型增生及早期胃癌[8]。

1.6 窄帶成像技術（narrow band imaging,NBI） NBI采用黑白CCD,通過增加光源中的濾光板選擇出特定波長的窄帶光（415nm及540nm）作為照明光,可清晰地觀察黏膜的細微血管形態,與傳統內鏡系統的內鏡染色法相比,NBI系統不必噴藥,不必擔心染色劑的劑量,減少了檢查時間,降低了受檢者的痛苦,同時亦降低了醫師工作的疲勞度與困難度。Hamamoto等[9]研究認為,與普通放大內鏡比較,聯合了NBI的放大內鏡能更清楚地顯示,胃食管連接部、食管柱狀上皮、黏膜毛細血管網等,更容易識別BE,且與組織病理學的相關性更強。初步研究顯示NBI具有類似染色內鏡的對比增強能力,不僅能顯示SIM,而且能在BE中發現高度異型增生（high-grade dysplasia，HGD）和早期癌（early cancer,EC）。

1.7 激光共聚焦顯微內鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE） CLE將激光共聚焦系統整合于傳統內鏡上,它是在熒光顯微鏡成像基礎上加裝了激光掃描裝置,利用計算機進行圖像處理,將光學成像的分辨率提高了30%～40%,使用紫外光或可見光激發熒光探針,從而得到細胞或組織內部微細結構的熒光圖像,使臨床醫生能夠在活體內直接觀察到細胞組織學變化,這在以往只能通過病理學檢查證實。雖然染色內鏡和放大內鏡已經能夠觀察到胃腸道黏膜表面的詳細結構,但是CLE卻能進一步發現黏膜下的病變,直接指導活檢以及更為有效的內鏡治療。通過CLE則可以放大病變部位,迅速確定食管遠端黏膜有無杯狀細胞而診斷BE。近年來有研究報道,通過對63例BE患者進行CLE檢查,能夠區分食管上皮細胞、胃上皮細胞、BE上皮細胞以及BE癌變上皮細胞,同時還能發現早期腫瘤血管病變[10]。

1.8 光學相干斷層攝影術（OCT） OCT又稱表面成像術,是一種快速、實時顯示生物組織的深層顯微結構的無創成像技術。用于121例BE患者的研究表明,OCT診斷BE的敏感度達到97%～100%,特異度達92%～94%。目前OCT檢查尚處于研究水平,國內尚未見應用的文獻報道,進一步研究有可能對BE的監測有重要價值。

1.9 激光誘導熒光光譜技術（LIF） LIF的原理是當短波（高能）光被某些物質吸收,其原子即被激發到一個不穩定的高能狀態。此時的原子就會趨于恢復到原來的能量狀態,便以熱的形式向周圍釋放能量,或發射出另一種波長的光子。熒光的原理即是后者的一種。這些物質包括水、血紅蛋白、黑色素及許多在代謝中涉及的分子,他們被統稱為發光團。對于特定的物質,其發出熒光的光譜是特定的。所以通過向組織發出一定波長的光,并探測組織激發出的熒光,即可能獲得組織的成分及濃度的信息。因為組織內物質組成及其濃度是特定的,所以可以由此鑒別不同組織,LIF即是利用上述原理區分正常組織和病灶的診斷技術。LIF的最大優點在于診斷實時、快速。Panjehpour等通過對36例BE患者的研究表明,LIF可以正確地將96%不典型增生的BE和100%低度不典型增生的BE分為良性病變,而將90%高度不典型增生識別為癌前病變。

1.10 散射分光鏡技術（LSS） LSS是一種檢測組織對紫外光、可見光及接近紅外線波長的光線的吸收和散射能力的光譜活檢技術。有研究發現ISS對BE的靈敏度和特異度均達到90%,并正確區分了87%低度不典型增生及100%高度不典型增生。

1.11 研磨球囊細胞學檢查 研磨球囊是一種特制球囊,其表面有錐狀凸起,球囊直徑為9mm,充氣后直徑為3cm。將該球囊吞人胃內充氣,再逆行拔出,利用錐狀凸起研磨食管黏膜采取組織樣本。Falk等利用研磨球囊診斷BE時,對食管黏膜采取組織樣本,其對高度不典型增生或腺癌的靈敏度為80%。但對低度不典型增生的靈敏度只有25%。該法操作簡單,成本低廉,無需內鏡直視,對BE的大規模普查很有意義。但由于該法不是在直視下進行的,所取樣本存在隨機性,漏診可能性大,尤其該方法對低度不典型增生靈敏度較低,所以該技術要廣泛應用于臨床還需要不斷改進。

一般認為,BE按照腸化生、低度不典型增生、高度不典型增生、腺癌的順序進展。監測是為了探查不典型增生,以便及早阻斷癌變。雖然內鏡監測有一定痛苦且費用昂貴,但就目前國內情況而言,定期內鏡隨訪,多點活檢組織病理學檢查,同時配合染色內鏡提高診斷的準確率仍是行之有效的方法。

2 治療

2.1 激光 激光技術已經比較普遍的用于胃腸道疾病的治療。內鏡激光治療可用的激光器有摻釹釔、鋁石榴石激光（Neodymium：yttirum-aluminum garnet laser,Nd：YAG激光），At+（氬離子）激光和氬離子染料激光（argondye laser）等。其中Nd：YAG激光應用最廣。Hamamoto等[9]報道了用Nd： YAG激光治療BE上皮的結果,治療前予奧美拉唑（40mg/d）控制食管酸暴露,11個月后復查發現治療區域的柱狀上皮被鱗狀上皮替代,而未治療的對照區域無改變。激光治療主要的并發癥是食管狹窄、出血等,發生率分別為11.8%、5.9%[11]。

2.2 氬離子凝固術（APC） APC通過熱能效應消融食管黏膜表面的病變組織。APC是新型的非接觸性凝固方法,可將高頻電能通過電離的氬氣傳送至靶細胞表面,使其發生凝固變性。由于氬氣流是散發的,因而可發生軸向和側向傳導,每次治療的范圍較電凝廣泛,組織表面熱凝固深度達2～3mm,與組織接觸處的電極配有絕緣裝置,克服了治療中黏膜粘連組織的弊端,操作簡便,臨床療效肯定,已被許多國家應用于BE的內鏡治療。Morino[12]等報道病變黏膜平均長度多為3～5.8cm,且在APC治療的同時都加用了抑酸劑治療,59.2%～100%患者實現了內鏡肉眼下病灶清除,50%～100%患者在術后病理活檢中未發現BE上皮組織殘留。常見并發癥是胸痛和吞咽痛,發生率為6.5%～53%。白梅[13]在內鏡下以APC對36例病理證實為腸化生的BE完全損毀腸化生黏膜,再給予奧美拉唑抑酸治療。術后進行內鏡、病理檢查隨訪12個月。34例達到完全鱗狀上皮再生（94.4%）,2例再生鱗狀上皮間混有島狀柱狀上皮（5.6%）。

2.3 光動力學治療（photodynamic therapy,PDT） PDT是近年應用較多的內鏡治療新方法,PDT是通過注射某種光敏物質,利用特定的光敏物質在腫瘤或某些組織中高濃度集中,而其他止常組織和器官中代謝迅速而濃度甚低,然后以一定敏感波長的光照射物質集中的部位（腫瘤或某些組織）可出現熒光（診斷用）和使該部位組織及細胞變性、壞死,而正常組織不受到損傷,達到治療目的。初期用血卟啉衍生物（Hematoporphyrin Derivative,HpD）和Photofrin作為光敏劑,因存在較嚴重的光敏反應等并發癥,使其應用受到限制。目前常用5-氨基乙酰丙酸（5aminolevulinic,5-ALA）作為光致敏劑。5-A LA是良好的上皮源性腫瘤的光敏劑,可使PDT的作用局限在上皮源性細胞中,皮膚光敏反應僅持續24h,這使PDT的應用更為安全、方便。PDT可用于治療高度不典型增生的BE上皮和表淺癌灶。Foroulis和 Thorpe[14]對31例重度不典型增生和黏膜內腺癌進行 PDT治療,平均隨訪 14個月,有效率為80.95%。此外,一項隨訪超過2年的多中心、隨機單盲研究顯示,PDT能明顯降低重度不典型增生的發生率（治療組為39%,對照組為77%）,并能將癌變的發生率降低50%。PDT治療后主要的并發癥是食管動力障礙和食管狹窄,有研究發現治療后30%可發生無效食管運動（ineffective esophageal motility）,43%可發生食管蠕動停止,食管狹窄發生率可達34%。其他的并發癥包括房顫、心力衰竭及光過敏、帶狀皰疹、多形紅斑等皮膚并發癥。

2.4 熱探頭（heaterprobe） 熱探頭是一種廉價的治療BE的方法,相關報道不多。Michopoulos等用熱探頭（5～10J脈沖）治療13例不典型增生的BE患者,之后服用奧美拉唑40mg/d,1～5個療程后肉眼觀察下所有患者的BE黏膜均被切除。1～3個月后取活檢發現其中有3例殘留柱狀上皮,但沒有p53的過度表達。在6～36個月的隨訪中,發現有23%殘留柱狀上皮,其中1例發展成低度不典型增生。2例BE黏膜長度大于2.5cm者停用奧美拉唑后復發,而另外2例小于2.5cm者未復發。說明停用奧美拉唑后是否復發可能與BE上皮的原長度有關。

2.5 內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection,EMR）

EMR是利用電流通過人體時產生的熱效應使組織凝固、壞死,達到凝固切割的目的。因EMR可獲得較大面積組織,有利于病理學檢查,能準確分期并估計邊緣切除情況,故近年來經常被用于治療BE合并重度異型增生和（或）黏膜內腺癌。常見并發癥為出血、穿孔、狹窄等。May和 Ell[15]報道115例接受EMR治療的BE患者中70例伴有重度不典型增生或早期食管癌,術后平均隨訪34個月,98%病灶完全切除,并發癥發生率為9.5%,術后復發率為30%。目前,EMR的局限性為：（1）切除后BE病灶仍然存在；（2）存在內鏡下肉眼無法觀察到的病灶；（3）多發性病灶不能用局部EMR治療。

2.6 內科治療 治療的目的在于治愈合并的食管炎,緩解食管炎癥狀,改善食管炎內鏡下或X線征象,早期檢查和預防食管癌,主要控制反流性食管炎。發病初期要調整生活方式,如抬高枕頭15cm、適當控制睡眠時間、肥胖者要減體重、限制吃零食、控制吸煙、避免和降低食管下端狹窄（LES）壓力的食物等。（1）抗酸治療：正確使用抑酸劑,質子泵抑制劑（PPI）如奧美拉唑、埃索美拉唑等,H2受體拮抗劑如雷尼替丁、法莫替丁等；（2）應用促動力藥：用多潘立酮、馬來酸曲美布汀等,以促進胃蠕動,加快胃內容物排空,減少反流,盡量避免使用抗膽堿能藥物；（3）應用黏膜保護劑：用鋁碳酸鎂等,可減少反流液對食道黏膜的損傷,促進損傷黏膜的愈合。

由于藥物和手術治療BE有一定局限性,各種新的內鏡治療技術不失為可能的替代治療方法或者補充治療。相比較而言,內鏡治療不但創傷小,而且切除率較高,并發癥較少,復發率低,能有效減少食管腺癌的發生率。如果能進一步完善這些診斷和內鏡治療技術,對于BE的治療和食管腺癌的預防都有很重要的意義。

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