頭頸部骨巨細(xì)胞瘤的治療與預(yù)后

唐江華綜述,胡國(guó)華審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科 400016）

骨巨細(xì)胞瘤（giant cell tumor of bone,GCT）又名破骨細(xì)胞瘤,是一種具有局部復(fù)發(fā)傾向的侵襲性原發(fā)性良性骨腫瘤,由增殖性單核細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞構(gòu)成,特點(diǎn)是存在多核巨細(xì)胞。18世紀(jì)由Cooper首次報(bào)道為巨細(xì)胞瘤,1940年Jaffe等[1]更嚴(yán)格地將其界定為巨細(xì)胞瘤,以區(qū)別于其他腫瘤。GCT好發(fā)于長(zhǎng)骨及椎骨骼端,多屬骨組織良性腫瘤,少部分惡變。發(fā)生于頭頸部者少見,以顳骨、蝶骨多見,頜骨、外耳、中耳較少見。病因迄今不明,通常認(rèn)為與以下因素有關(guān)：（1）外傷后骨營(yíng)養(yǎng)狀況改變；（2）全身性纖維囊性骨炎的局部表現(xiàn)；（3）慢性炎癥；（4）真性腫瘤。本病常發(fā)生于15～30歲者,男女發(fā)病率大致相等,其癥狀依腫瘤大小、部位和范圍而定。Jaffe等[1]將GCT分為3級(jí)。但目前越來(lái)越多的臨床資料證實(shí),其病理分級(jí)與其生物學(xué)行為以及預(yù)后不甚相符。選擇何種治療方式,既能有效地控制腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā),又能兼顧到術(shù)后功能康復(fù)等諸多方面,尚未達(dá)成完全一致。現(xiàn)就頭頸部GCT的治療與預(yù)后研究現(xiàn)狀與展望綜述如下。

1 頭頸部GCT的治療

關(guān)于頭頸部GCT的治療,手術(shù)作為首選已無(wú)疑問,但對(duì)是否進(jìn)行放療意見尚不統(tǒng)一。Saleh等[2]認(rèn)為手術(shù)徹底切除腫瘤為最理想的治療方式。肖繼偉等[3]認(rèn)為手術(shù)后加以放療效果較好。張凱等[4]認(rèn)為顱骨GCT手術(shù)是首選的治療方法,術(shù)后放療的效果有待進(jìn)一步探討。由于頭頸部GCT位置的特殊性,周圍毗鄰重要結(jié)構(gòu)多,血運(yùn)豐富,目前手術(shù)完全切除仍有一定困難,因此在手術(shù)入路的設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡量能夠充分暴露腫瘤；另一方面,常常需要輔助其他治療。

1.1 手術(shù)治療

1.1.1 腫瘤囊內(nèi)刮除 GCT傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是腫瘤的刮除,用小塊含有皮質(zhì)和松質(zhì)骨的自體髂骨填充刮除腫瘤后遺留的空腔,許多醫(yī)師至今仍然認(rèn)為這種自體骨移植的方法是一種可以接受的標(biāo)準(zhǔn)治療。其適應(yīng)證主要是那些腫瘤組織尚未“破殼”的病例。具體方式是開窗顯露瘤腔,盡量用刮匙刮盡腫瘤組織,再用自體骨或異體骨移植。該手術(shù)堪稱GCT的經(jīng)典手術(shù),但復(fù)發(fā)率高。

1.1.2 腫瘤廣泛切除 腫瘤囊內(nèi)刮除只能達(dá)到囊內(nèi)的外科邊界,會(huì)在骨內(nèi)遺留小的病灶,不管刮除如何仔細(xì)、徹底都可能遺留一些微小病灶,因此需要對(duì)GCT行邊緣或廣泛切除治療。徹底切除降低了腫瘤的復(fù)發(fā)率,但也帶來(lái)一些缺損修復(fù)及功能恢復(fù)的問題。單純的腫瘤廣泛切除應(yīng)用于那些切除后對(duì)功能影響輕微部位的腫瘤。功能重建手術(shù)的開展,較好地改善了患者的生活質(zhì)量,但GCT具有高復(fù)發(fā)率,目前骨關(guān)節(jié)缺損重建方式選擇等仍有較多爭(zhēng)論,且少數(shù)病例可因免疫排斥反應(yīng)、感染、假體折斷及移位等引發(fā)較為嚴(yán)重的并發(fā)癥。

1.2 放射治療 放射治療始于20世紀(jì)30～40年代,早期應(yīng)用較多,且多用于復(fù)發(fā)及難于手術(shù)切除或不能手術(shù)切除的病例,術(shù)后是否放療爭(zhēng)論很多。盡管大多數(shù)學(xué)者主張對(duì)未能完全切除的腫瘤進(jìn)行放療,但有報(bào)道放療會(huì)誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生肉瘤樣變性。有研究表明,10例發(fā)生肉瘤樣變性的GCT中有8例接受了超過(guò)4000rad劑量的放療,占全部接受放療的27例患者的29.6%[5]。目前對(duì)放療存在兩種觀點(diǎn)：一種觀點(diǎn)認(rèn)為放療可誘發(fā)腫瘤惡變,且療效不肯定,因此不主張放療；另一種觀點(diǎn)認(rèn)為放療不但對(duì)GCT確有療效,并且尚無(wú)直接證據(jù)證明肉瘤的發(fā)生與放療有關(guān),因此可應(yīng)用于不能完全切除部位的腫瘤以及切除后可引起嚴(yán)重功能障礙部位的腫瘤[6-7]。

1.3 化學(xué)藥物治療和物理治療 理想的治療方法應(yīng)是采用刮除的外科方法加輔助治療,從而達(dá)到邊緣或廣泛切除的目的,化學(xué)或物理方法有助于達(dá)到這一目標(biāo)。化學(xué)藥物燒灼治療是在經(jīng)搔刮的GCT的瘤腔壁部用化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行燒灼,目的是殺滅刮除術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞,增加治愈率,降低復(fù)發(fā)率。已報(bào)道過(guò)的被選用于化學(xué)燒灼的藥物有乙醇、甲醛、石炭酸、過(guò)氧化氫、氯化鋅、細(xì)胞毒素等,用于有可能發(fā)生局部復(fù)發(fā)的表面。物理治療方法有冷凍或熱治療。自1964年首次應(yīng)用液氮冷凍治療肺癌肱骨上端轉(zhuǎn)移癌以來(lái),冷凍療法已廣泛用于各種骨腫瘤的治療,其最早應(yīng)用于GCT的治療是在1973年[8]。腫瘤刮除后空腔冷凍可有效地控制復(fù)發(fā),但術(shù)后局部損傷和骨并發(fā)癥發(fā)病率較高。冷凍治療的適應(yīng)證與刮除法的適應(yīng)證相似,且一般需在腫瘤刮除的基礎(chǔ)上進(jìn)行。臨床可采用的冷凍方法一般有接觸冷凍、插入冷凍、液氮直接噴凍以及液氮通過(guò)漏斗直接灌入冷凍等。冷凍治療的復(fù)發(fā)率較刮除法明顯降低,但通常也會(huì)帶來(lái)一些諸如神經(jīng)震蕩、感染、軟組織壞死、腫瘤惡變、骨折、影響關(guān)節(jié)功能等并發(fā)癥。骨水泥的臨床應(yīng)用國(guó)外始于20世紀(jì)60年代。由于骨水泥既可充填缺損,又能利用共聚合熱（可達(dá)80～90℃）殺傷殘存的腫瘤細(xì)胞,近年來(lái)已廣泛應(yīng)用于骨腫瘤的治療。

1.4 其他治療 由于頭頸部GCT特殊的解剖位置,使其手術(shù)切除及放療常常有一定困難,通常借助其他輔助治療,常見的有：（1）動(dòng)脈栓塞治療。對(duì)不宜使用外科手術(shù)、放療的病例可用動(dòng)脈栓塞療法。血運(yùn)豐富的病變可在手術(shù)前1d或當(dāng)天用明膠海綿或聚乙烯乙醇球選擇性地放入供應(yīng)腫瘤的動(dòng)脈分支內(nèi),當(dāng)腫瘤內(nèi)切除或邊緣切除時(shí)這種方法可明顯地減少出血[9]。（2）化療與其他藥物治療。由于化療所需有效濃度較高,不適合常規(guī)靜脈給藥,采用良好緩釋載體與敏感化療藥物制成的緩釋制劑的局部應(yīng)用也在探索中[10]；干擾素等被認(rèn)為可以誘導(dǎo)GCT腫瘤細(xì)胞凋亡,從而起到治療作用[11]；另外也有報(bào)道超聲刀治療GCT取得不錯(cuò)療效[12]；分子生物學(xué)基因靶向治療也處于基礎(chǔ)研究的早期,有可能為GCT的治療提供新的可能的藥物或輔助治療方案。

2 影響頭頸部GCT預(yù)后的相關(guān)因素

2.1 治療方式 手術(shù)方式是影響預(yù)后的最重要因素[13]。尹時(shí)華和龔樹生[14]對(duì)7例顳骨GCT進(jìn)行治療,5例行腫瘤廣泛切除術(shù),術(shù)后無(wú)1例復(fù)發(fā),2例行腫瘤邊緣切除術(shù),術(shù)后2年均復(fù)發(fā)。如何選擇治療方式,減少GCT的復(fù)發(fā)是臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。囊內(nèi)刮除術(shù)復(fù)發(fā)率高,應(yīng)盡量避免采用這種手術(shù)方式,尤其是對(duì)于Jaffe分級(jí)Ⅱ、Ⅲ級(jí)的腫瘤,應(yīng)更多選擇腫瘤廣泛切除術(shù)。局部輔助治療殺滅骨壁腫瘤組織,可應(yīng)用化學(xué)或物理方法如乙醇、氯化鋅、石炭酸燒灼等,也可應(yīng)用液氮冷凍治療。腫瘤高溫治療目前也日益成為一種新的治療方法,高溫對(duì)細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒作用,高溫啟動(dòng)細(xì)胞程序化死亡,腫瘤細(xì)胞較正常組織對(duì)熱損傷更敏感,同時(shí)高溫?fù)p傷血管也成為腫瘤組織壞死因素之一。

2.2 放射影像學(xué)分級(jí) GCT復(fù)發(fā)與放射影像學(xué)Campanicci′s分級(jí)明顯相關(guān)[5]。放射影像學(xué)分級(jí)越高,局部組織結(jié)構(gòu)破壞越重,復(fù)發(fā)率就越高[15]。放射影像學(xué)分級(jí)：Ⅰ級(jí)為腫瘤邊界清楚,并有薄層硬化骨形成,骨皮質(zhì)完整,亦可變薄,但無(wú)局部變形；Ⅱ級(jí)為腫瘤邊界較為清楚,但少有硬化帶,皮質(zhì)骨雖完整但變薄或有輕度膨脹變形或有局部病理性骨折；Ⅲ級(jí)為腫瘤邊界不清,且生長(zhǎng)迅速,可穿破骨皮質(zhì)突入軟組織生長(zhǎng)形成軟組織腫塊。與四肢長(zhǎng)骨GCT相比,顱底GCT很少出現(xiàn)膨脹及皂泡樣改變,影像學(xué)診斷較困難,應(yīng)與其他顱底骨源性腫瘤鑒別[16]。Prosser等[17]對(duì)137例GCT分析發(fā)現(xiàn),Campanicci′sⅠ級(jí)和Ⅱ級(jí)的復(fù)發(fā)率為7%,而Ⅲ級(jí)患者復(fù)發(fā)率為29%。Campanicci′s分級(jí)與復(fù)發(fā)有關(guān)。Campanicci′s分級(jí)越高,復(fù)發(fā)率越高。

2.3 分子水平因素 實(shí)體腫瘤從原位增殖到侵襲轉(zhuǎn)移與腫瘤細(xì)胞降解細(xì)胞外基質(zhì)有關(guān),基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）過(guò)度表達(dá)與金屬蛋白酶組織因子表達(dá)下降是引起GCT骨吸收的原因之一,且與轉(zhuǎn)移相關(guān)。MM Ps在組織形態(tài)的發(fā)生、細(xì)胞分化、腫瘤侵犯和轉(zhuǎn)移等過(guò)程中起重要作用。GCT無(wú)論在體外還是體內(nèi)均會(huì)產(chǎn)生MMP-9,由于MMP-9具有降解明膠和骨膠原的作用,因此M MP-9過(guò)度表達(dá)有助于GCT血管浸潤(rùn)和骨吸收,從而參與到GCT侵襲性生物行為的過(guò)程中[18]。MMP-9是評(píng)價(jià)GCT預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)。蔡穎等[19]研究也證實(shí),復(fù)發(fā)性腫瘤較之不復(fù)發(fā)腫瘤,MM P-9表現(xiàn)出過(guò)度表達(dá)。MMP-9能降解細(xì)胞外基質(zhì)基底膜,利于腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移,同時(shí)可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷徙,促進(jìn)血管生長(zhǎng)。另有研究也表明,在GCT中,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和MMP-9在GCTⅡ/Ⅲ級(jí)中的表達(dá)水平明顯高于Ⅰ級(jí),而且在復(fù)發(fā)病例中的表達(dá)又明顯高于Ⅱ/Ⅲ級(jí)病例,這說(shuō)明VEGF和MMP-9在溶骨性病變中的表達(dá)與骨破壞程度以及局部復(fù)發(fā)有關(guān)[20]。檢測(cè) VEGF和MMP-9在GCT中的表達(dá)水平可以預(yù)測(cè)腫瘤在病理改變下的侵襲性生物行為。此外,有文獻(xiàn)報(bào)道癌基因mdm2、抑癌基因蛋白產(chǎn)物nm23、MMP-2、金屬蛋白酶組織抑制因子（TTMP-2）等的表達(dá)與GCT復(fù)發(fā)可能相關(guān)[21-22]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述,GCT的治療應(yīng)首先采用外科手術(shù)治療,在修復(fù)骨缺損前用化學(xué)藥物進(jìn)行瘤腔腫瘤滅活處理和術(shù)后進(jìn)行放療以降低腫瘤復(fù)發(fā)率；修復(fù)骨缺損則盡可能采用骨水泥填充,對(duì)于頭頸部特殊部位骨缺損選擇肌瓣充填是可行的選擇,周其友等[23]報(bào)道用顳肌修補(bǔ)顳骨缺損既操作簡(jiǎn)單,又有利于降低術(shù)后復(fù)發(fā)。對(duì)GCT預(yù)后的評(píng)價(jià)判斷,目前國(guó)內(nèi)學(xué)者提出臨床、影像、病理三結(jié)合,可作為預(yù)后評(píng)價(jià)的指標(biāo),單因素均不能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)GCT的預(yù)后情況。而蛋白質(zhì)組學(xué)可以實(shí)現(xiàn)同時(shí)大規(guī)模地對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)表達(dá)進(jìn)行定性、定量分析,從整體水平了解細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而有希望發(fā)現(xiàn)控制腫瘤進(jìn)程的關(guān)鍵分子。腫瘤的蛋白質(zhì)組學(xué)及基因研究的進(jìn)展必將為GCT病理診斷、治療預(yù)后的分析提供廣闊的思路。多年來(lái)盡管GCT的診治已取得很多成就,但到目前為止仍有不少問題有待研究和探索。展望未來(lái),GCT的診治極有可能在以下方面取得突破：（1）隨著材料學(xué)的進(jìn)展,腫瘤切除后局部結(jié)構(gòu)缺損的修復(fù)難題得到有效解決,特別是對(duì)于解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜的頭頸部,新的贗復(fù)物的出現(xiàn)將大大降低某些部位GCT手術(shù)切除的難度；（2）GCT的病理分級(jí)與其生物學(xué)行為以及預(yù)后不甚相符,對(duì)疾病的治療方案確定及預(yù)后判斷造成極大困擾,新的病理判斷標(biāo)準(zhǔn)的出現(xiàn)將大大推動(dòng)GCT的診治及預(yù)后判斷；（3）特異的血清標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)將推動(dòng)GCT的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療,Goto等[24]已經(jīng)做出了初步嘗試,他們發(fā)現(xiàn)GCT患者手術(shù)切除腫瘤前后血清酸性磷酸酶含量發(fā)生明顯變化,提示血清酸性磷酸酶可能可以作為GCT檢測(cè)的標(biāo)志物。

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