肺泡蛋白沉積癥32例臨床和病理及影像學對照研究

佘巍巍，王昌明，莫碧文，曾錦榮，陳峰，楊新官

(桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸內科，廣西 541001)

肺泡蛋白沉積癥(pulmonary alveolar proteinosis，PAP)是一種肺部少見疾病，以肺泡及終末呼吸性細支氣管內大量的表面活性蛋白及脂質沉積為特征。有關PAP的臨床表現、影像學特征與其病理改變對比研究的報道很少。因該病起病隱襲、臨床表現多樣化，故誤診率極高。為提高對本病的認識，現將國內經病理檢查證實的32例PAP患者的臨床表現、病理改變和影像學特征進行對比分析，旨在提高對本病的診斷和鑒別診斷能力。

1 臨床資料

1.1 研究對象 回顧性分析1988～2008年國內經病理檢查證實的PAP患者，共32例，其中男24例，女8例;年齡21～60歲。

1.2 方法 (1)進行X線胸片、胸部CT等檢查，全部患者均同時加掃高分辨CT(HRCT)，層數不等。均給予支氣管肺泡灌洗(BAL)、經纖支鏡病理檢查或開胸肺活檢等病理組織檢查。(2)標本送病理學鑒定。

1.3 診斷標準 (1)進行性呼吸困難伴或不伴咳嗽。(2)胸部X線平片表現為肺門周圍彌漫性小斑點狀或羽毛狀陰影，從肺門向外放散，呈蝶翼狀。CT表現為兩肺片狀陰影，病變邊緣銳利，與正常肺野分界清楚，病變呈地圖樣形狀。(3)支氣管肺泡灌洗液(BALF)為乳白色混濁，靜置后有黃色沉淀物。過碘酸雪夫(PAS)染色陽性，澳辛藍染色陰性，過碘酸雪夫染色-阿利辛藍染色(PAS-AB)復染每一細胞涂片，鏡下找到彩色小體大于20枚。(4)肺功能顯示彌散障礙及限制性通氣功能障礙。(5)經纖支鏡肺活檢(TBLB)或開胸肺活檢病理證實。

2 結 果

2.1 臨床表現 以咳嗽、咳痰、反復肺部炎癥等為主要表現，其中活動后呼吸困難10例，咳嗽 7例，反復肺部炎癥7例，胸悶5例，痰中帶血3例。聽診可聞及爆裂音16例，叩診濁音8例，紫紺4例，杵狀指4例，死亡1例。2例患者因病情嚴重，不能耐受纖支鏡檢查，直接進行了全肺灌洗診斷、治療，其余30例均行BAL、TBLB或開胸肺活檢。

2.2 影像學表現 胸部X線和CT表現呈多樣化。早期表現為斑片樣陰影，范圍較小，酷似肺炎的臨床表現，肺體積正常;隨著病變的發(fā)展，斑片狀陰影逐漸融合，范圍逐漸增大，以兩中下肺野為主，呈肺水腫樣改變或類似肺纖維化的影像學改變，肺體積縮小。32例患者均行全肺灌洗后肺部陰影顯著減少，但是，灌洗后所有患者的胸部CT檢查仍留有彌漫性小片狀陰影。隨著時間的延長，肺部陰影逐漸消退，1～3個月后，胸部平片和CT表現改善最為明顯。32例PAP的主要X線和CT表現:(1)地圖樣分布:8例，表現為CT尤其是HRCT顯示優(yōu)良;兩肺見彌漫性斑片狀淺淡陰影，陰影的邊界與正常組織分界清楚，呈地圖樣改變。(2)肺水腫樣表現:5例，胸部X線平片示較濃密的片狀陰影集中于肺野中央部，自肺門向外放射，呈蝶翼狀，心緣模糊，類似肺水腫表現。CT上表現為實變陰影，但無下垂部位分布傾向。(3)碎石路樣表現:5例，主要指HRC T的表現，因斑片狀陰影邊緣為多邊形，呈碎石路樣改變。(4)纖維化樣表現:6例，胸部X線平片表現為隔肌上抬，兩肺縮小，肺野呈磨玻璃樣改變。CT示間質纖維化樣表現，X線平片顯示廣泛粗大網狀影伴結節(jié)狀、斑片增厚狀影，以中下肺外圍顯著，肺呈磨玻璃狀改變，但無氣腫及肺大泡分布。(5)實變樣表現:5例，在疾病晚期，大量蛋白樣物質沉積到肺泡后，肺臟體積縮小，兩肺密度增高，透亮度降低，以兩下肺明顯，實變內可見小結節(jié)狀陰影，結節(jié)狀邊緣多模糊，有模糊成片的陰影，支氣管充氣征明顯，呈肺實變樣改變。(6)小結節(jié)影3例，在不同層面磨玻璃影中可見小結節(jié)影。通過術前胸部CT定位，術中在X線引導下進行TBLB，對PAP的診斷率可達100%。

2.3 病理檢查結果 30例患者進行了全麻下全肺灌洗治療，從肺泡中灌洗出大量牛奶樣的物質，BALF涂片，發(fā)現罕有細胞成分，整個視野中布滿大量 PAS染色陽性顆粒物質，經PAS-AB復染后，觀察到彩色小體，其中央呈紅色、桔紅色或黃色，周邊為藍色或綠色。彩色小體對PAP的診斷敏感率為78.9%，特異性為81.0%(P＜0.01);32例活檢組織病理檢查顯示肺泡、細支氣管內充滿嗜酸性顆粒樣物質，PAS染色陽性，但奧辛藍染色陰性，其中有退化的單核細胞和針形空隙;部分肺泡內可見含有豐富脂質的單核細胞。肺泡Ⅱ型上皮細胞增生，肺泡間隔輕度增厚，間隔內未見纖維增生。電鏡對PAP的診斷具有特異性。12例PAS染色可見大量PAS染色陽性物質，其間可見PAS染色陽性圓形小體。18例患者的BALF標本中，平均每個涂片有(103.8±11.0)個彩色小體。

2.4 誤診情況 誤診為肺炎8例，特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)6例，肺泡細胞癌6例，肺結核 6例，嗜酸性肺炎、結節(jié)病、真菌肺炎各2例。

2.5 治療與轉歸 全部患者隨訪3～9年，已死亡5例，2例患者無低氧血癥，一般情況好，故未行灌洗治療。其余患者都行肺泡灌洗，患者肺功能較灌洗前均有明顯好轉。死亡原因:4例因COPD、肺源性心臟病患者呼吸衰竭死亡，2例患者因腎功能不全、腎衰竭死亡，2例急性白血病和 1例因咯血死亡，其余經全肺雙腔灌洗后癥狀基本消失，血氣分析、肺功能、胸部影像學檢查均明顯改善。

3 討 論

3.1 影像學分析 胸部X線和CT檢查的片狀陰影仍是PAP最早的表現，是診斷本病最方便、最敏感的指征。PAP的胸片與CT檢查的表現呈多樣化，其影像學改變取決于肺泡蛋白沉積的分布。本組1例患者常規(guī)體檢攝胸片發(fā)現本病。問題的關鍵是如何能發(fā)現、識別本病。其主要影像學表現可有地圖樣分布、肺水腫樣表現、碎石路樣表現、間質纖維化樣表現、實變樣表現等。胸片上蝶翼狀陰影似肺水腫，但與真正的肺水腫不同，其蝶翼狀陰影是由于中下肺的片狀陰影在后前位成像時與心緣重疊所致，對應CT檢查無下垂部位的分布傾向，因此，CT檢查完全能與心源性肺水腫鑒別;碎石路樣改變是本病的特征之一[1]，其基礎是小葉內和小葉間隙增厚形成的影像;CT檢查形成地圖樣表現者是由于肺泡蛋白樣物質不均勻性沉積所致。即有蛋白樣物質沉積的肺泡形成島嶼樣高密度陰影，正常充氣的肺泡則形成湖水樣的低密度區(qū);實變樣表現是由于大量蛋白樣物質沉積于肺泡所致，常見于晚期，以兩下肺為多見，但也可見于單個肺葉或肺段實變。

3.2 影像學檢查與臨床表現及病理檢查的關系 PAP的最主要臨床特點之一是影像學表現與臨床癥狀不平衡。本病最早期的表現是肺部影像學改變，為兩肺彌漫性小片狀淺淡陰影，可長期無臨床癥狀，本研究中有3例患者于健康體檢或感冒后行肺部X線檢查發(fā)現。隨病情發(fā)展，患者易反復感染肺炎，出現發(fā)熱、咳嗽、咯少量白痰或黃痰。此時，易誤診為肺炎。經抗菌藥物治療后，臨床癥狀緩解，而肺部陰影不消退。病變進一步發(fā)展，肺部小片狀陰影融合成大片狀，嚴重者呈肺實變。本研究結果顯示，彩色小體對PAP的診斷敏感率為78.9%，特異性為81.0%，通過術前胸部CT定位，術中在X線引導下行TBLB，對 PAP的診斷可達100%，HRC T也可幫助引導活檢部位，通常取受累最明顯的肺葉，并且應選有炎癥而纖維化較少的部位[2]。雖然近年來報道血清中SP-A、SP-D明顯增高，具有較好的特異性[3];痰中SP-A的濃度是正常人的400倍[4];血清 LDH升高，最高可達正常值的 2～3倍;所有PAP患者的BALF及血液中都能檢測到GM-CSF抗體，其敏感性為100%，特異性達98.0%[5];但這些對PAP診斷只有一定的參考價值。

3.3 誤診原因分析 因本病罕見且臨床表現呈多樣性，故極易導致誤診。而最初的誤診往往從影像學診斷開始。本研究結果顯示，32例患者從發(fā)病到確診時間多在6個月以上，最短4個月，最長達26個月。Dubois等[6]觀察10例患者發(fā)現，從發(fā)病到首次診斷所用時間的中位數是2年。Goldstein等[7]報道20例患者，有10例是在發(fā)病1年以后作出診斷。張飛峰和時國朝[8]報道的9例中誤診時間最長2年，最短2個月，平均6個月。本病早期往往誤診為肺炎。其可能的原因:(l)兩者具有相似的臨床表現，因此，十分容易混淆;(2)PAP影像學上呈多樣性，直接導致與各種肺炎鑒別的困難;(3)合并肺炎，當患者呈感染血象時，再加上胸片檢查呈片狀陰影，此時兩者難以鑒別。本病在早中期常常誤診為肺炎，到了疾病的晚期，當患者出現嚴重的呼吸困難等癥狀時，往往又被誤診為肺間質纖維化(IBF)或肺泡癌。其易混淆的表現有:(1)消瘦，一方面因呼吸困難導致的進食下降，另一方面因呼吸做功增加，導致機體消瘦;(2)劇烈的咳嗽和咯白色黏痰;(3)兩肺彌漫或散在的可聞及爆裂音;(4)胸片檢查呈兩肺大片狀致密陰影，病變肺段或肺葉發(fā)生不張，肺臟體積縮小。本病有時與不典型的肺結核相混淆。一般來說，具有低熱、盜汗、PPD陽性、血沉快及兩上肺病變的典型肺結核容易診斷，而有些非典型的結核，其不具備結核的臨床表現，發(fā)病早期X線胸片或 CT檢查的表現與PAP有時很難鑒別。但隨著病程的增加，X線胸片或CT檢查會出現浸潤、壞死、纖維增生及鈣化的表現，因此，經過幾周的隨訪即可作出鑒別診斷。

綜上所述，PAP的高誤診率的主要原因是醫(yī)生不熟悉本病及本病臨床表現的多樣性。PAP的臨床特點是:(l)隱襲起病，常常無臨床癥狀或咳嗽、咯少量白痰，多于感冒或體檢攝X線胸片時發(fā)現本病，兩肺片狀陰影，呈地圖樣、碎石路樣、肺水腫樣、實變樣及間質纖維化樣等表現。以平片檢查的肺水腫樣表現和CT檢查碎石路樣表現最具特征性;(2)肺部陰影相對穩(wěn)定，不會發(fā)生顯著變化;(3)胸部影像學檢查與臨床癥狀不平衡，短期內如無感染，肺部的影像學表現嚴重，而臨床上缺乏相應的癥狀。當臨床上遇到長期不消散的肺部陰影時，或當肺炎經治療臨床癥狀緩解后，肺部陰影仍不消散時，應該考慮排除本病的診斷。目前，全肺灌洗術應用于 PAP患者療效確切[9-10]。

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