阿托伐他汀鈣對急性腦梗死患者血清C-反應蛋白水平和腦梗死復發的影響

譚澤梁 藍 崧 楊 職

廣東茂名市人民醫院神經內科二區 茂名 525000

目前,大多數學者認為急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI)的發病原因與發病機制大部分為動脈血管的粥樣硬化斑塊的破裂和一系列的血栓形成機制,其中也有炎癥因子的參與。CARE研究、LIPID試驗、ASCOT-LLA試驗、CARDS試驗等大樣本前瞻隨機雙盲臨床試驗研究證明,他汀類藥物在腦卒中的一、二級預防中得到初步的成效。本文通過觀察阿托伐他汀鈣對急性腦梗死的患者血清C-反應蛋白(CRP)水平的影響及1年卒中復發率,進一步探討其作用機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2007-03～2009-10本院神經內科住院的65例首次發生急性腦梗死患者,均符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準,并經頭顱CT或MRI證實(發病時間超過6 h,不在溶栓治療范圍內)。男38例,女27例,平均年齡(65.3±9.2)歲;病程48 h以內。高血壓48例,糖尿病18例,冠心病12例,吸煙22例(＞10支/d,＞10年),飲酒16例(＞50 g/d,＞10年),高血脂24例,有腦卒中家族史10例。隨機分為2組:對照組32例常規治療(抗凝、抗血小板、疏通血管、保護腦細胞、康復理療等),阿托伐他汀鈣組33例在常規治療的基礎上加用阿托伐他汀鈣(商品名立普妥,輝瑞制藥有限公司)20 mg,晚上頓服。分別記錄治療后14 d、30 d、60 d、180 d、360 d等時間段的血清CRP水平,統計1年內的腦梗死復發例數。2組患者在年齡、性別、高血壓、糖尿病、高血脂以及生活習慣差異無統計學意義(P＞0.05),并排除感染所致的動脈炎、藥源性動脈炎、血液病、心源性栓塞等腦梗死患者。

1.2 方法

1.2.1 標本制備:所有患者均于入院時、藥物治療后的各個時間段分別采集空腹肘靜脈血,3000 r/m in離心10 m in,分裝保存于-70℃冰箱備用。

1.2.2 CRP測定:采用德靈公司提供的特定蛋白儀、高敏C-反應蛋白試劑,應用免疫散射比濁測定法測定血清CRP濃度。

2 結果

2.1 2組一般資料比較 見表1。急性腦梗死2組間性別、年齡、吸煙、體重指數、腎功能、血糖、血脂等比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

2.2 2組患者治療前后和隨訪各個時間段的血清CRP濃度比較 2組急性腦梗死患者在藥物治療后CRP濃度均明顯降低(P＜0.01)。阿托伐他汀鈣組較對照組下降更明顯,并能將CRP維持較低水平,差異有統計學意義(P＜0.01),見表2。

表2 2組患者治療前后和各個時間段的CRP濃度比較 (±s,mg/L)

表2 2組患者治療前后和各個時間段的CRP濃度比較 (±s,mg/L)

注:CRP參考值:0～8mg/L;同組內治療后與治療前比較,P＜0.01;與同期對照組比較,P＜0.01

組別 n 治療前 治療14 d 治療30 d 治療180 d 治療360 d對照組 32 80.12±9.05 12.62±10.26 14.23±6.52 15.62±6.82 14.46±8.54阿托伐他汀鈣組 33 78.46±11.24 8.76±4.62 8.43±3.74 7.65±3.22 7.75±2.64

2.3 2組患者1年內腦梗死復發比較 通過2組病人隨訪 1年內因為腦梗死復發再住院的對比,且排除了病人在高血脂方面的阿托伐他汀治療的獲益,治療組的病人復發率明顯小于對照組(P＜0.01)。見表3。

表3 2組患者1年內的腦梗死復發例數的比較

3 討論

急性腦梗死的病理基礎是不穩定的動脈粥樣硬化破裂引起出血、血栓形成,導致管腔狹窄或閉塞。斑塊的穩定性較斑塊的大小在血栓形成的發生、發展中更為重要,而炎癥反應的激活可能是導致粥樣斑塊不穩定的主要原因之一。CRP是人血清中常見的非抗體性蛋白質,是由肝臟合成的一種急性期反應蛋白,是一種非常敏感的炎癥和組織損傷標記物,多種細胞因子可誘導其產生[1]。正常人體中CRP含量極微,其水平增高不僅見于鏈球菌肺炎患者,其他各種急性期感染、炎癥性疾病、壞死、外傷和惡性腫瘤患者都有類似反應。前期研究表明CRP升高不僅是心血管疾病發病和死亡的危險因素[2],也是缺血性腦血管病的獨立危險因素[3]。CRP水平與急性腦梗死的發病呈正相關,與嚴重程度和預后相關[4]。本文研究顯示,急性腦梗死患者的血清CRP濃度異常升高,說明急性腦梗死患者存在炎癥反應[5]。CRP影響腦梗死的可能機制參照CRP影響冠心病的可能機制[6]:(1)誘導補體系統,造成血管內膜損傷;(2)調整內皮細胞一氧化氮的表達與合成;(3)誘導細胞黏附因子的表達;(4)氧化低密度脂蛋白膽固醇。

目前大量的研究表明,應用他汀類藥物對腦梗死的一級或二級預防,能顯著降低病死率和腦卒中事件發生率。他汀類藥物能有效地降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇、穩定粥樣斑塊、改善血管內皮功能外,尚有非降脂性抗炎作用。最近研究[7]認為,血管內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞等受到損傷或脂多糖、促炎癥因子刺激時,誘導產生環氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)。COX-2介導產生的前列腺素促進單核細胞黏附、巨噬細胞趨化和遷移。他汀類藥物可能通過抑制COX-2途徑,抑制粥樣斑塊內單核/巨噬細胞的活化,從而降低ACI的炎癥標志物CRP。本研究顯示,2組患者治療后血清CRP水平均明顯下降,而阿托伐他汀鈣治療組下降更顯著,且1年隨訪期內一直抑制在較低水平,ACI的復發率也較對照組明顯降低。提示阿托伐他汀鈣可明顯抑制ACI患者的炎癥反應,具有明顯的抗炎作用,并在一定程度上減少了ACI的復發率。

總而言之,ACI患者存在炎癥反應,阿托伐他汀鈣除降脂功能外,尚有明顯的抗炎作用。阿托伐他汀鈣的抗炎作用可能就是改善ACI患者預后的重要機制之一。

[1] Verma S,Li SH,Badiwala MV,et al.Endothelin an tagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein[J].Circu lation,2002,105(16):1890-1896.

[2] Li JJ,Fang CH.C-reactive protein is not only an inflammatory marker bu t also a direct cause of cardiovascular disease[J]. Med Hy potheses,2004,62(4):499-506.

[3] Iyigun I,Bakirci Y.Plasma concentrations of C-reactive p rotein and fib rinogen in ischem ic stroke[J].Int M ed Res,2002, 30(6):591-596.

[4] 王愛民,周穎,肖波,等.腦梗死患者血清高敏C反應蛋白水平的變化及其臨床意義[J].臨床神經病學雜志,2005,18(2): 153-154.

[5] 呂芳,仲銓維.C-反應蛋白在缺血性腦卒中的臨床意義[J].中國實用神經疾病雜志,2009,12(19):34-35.

[6] Ridker PM,Morrow D,MPH.High-sensitivity C-reaction protein and cardiovascular risk;rationnale for screening and primary prim ary prevention[J].Am JCardiol,2003,92:17-22

[7] 王愛民,周穎,肖波,等.腦梗死患者血清高敏C反應蛋白水平的變化及其臨床意義[J].臨床神經病學雜志,2005,18(2): 153-154.