46，XY性發(fā)育異常疾病的診治

費迎春，徐 哲，劉文旭，謝家倫，李作青

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院小兒外科，廣東廣州 510080）

46，XY性發(fā)育異常疾病臨床時有見到，其表現(xiàn)較復(fù)雜，外陰可呈完全女性化至完全男性化，其性染色體為46，XY，性腺為睪丸，社會性別或男或女或模糊不定。診斷較復(fù)雜，治療上有一定難度，影響身心較大且持久。我院1979年1月～2005年2月共收治26例，分析如下：

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）性腺為睪丸；（2）性染色體為 46，XY。伴下列任何一項：①完全男性化合并隱睪，伴有子宮輸卵管陰道。②外陰完全女性化，陰莖細(xì)小如陰蒂，外觀可見到陰道開口。③會陰模棱兩可，呈尿生殖竇開口，探查發(fā)現(xiàn)有前列囊或陰道或并有子宮、輸卵管。

1.2 社會性別

男、女各13例。年齡1～16歲，平均10歲。

1.3 臨床表現(xiàn)

外陰完全男性化2例，外陰完全女性化5例（外觀分別有尿道、陰道開口）；會陰呈單一尿生殖竇開口19例；睪丸在盆腔內(nèi)13只（8例次），位于腹股溝處23只（14例次），位于分裂陰囊內(nèi)15只（8例次）；陰莖大小正常6例，較細(xì)小11例，陰蒂樣9例；陰囊外觀正常2例，其余均為分裂或陰唇樣；行超聲波檢查及尿生殖竇造影者僅4例，結(jié)果不肯定。

1.4 治療

手術(shù)探查者17例，其中發(fā)現(xiàn)有子宮7例，有輸卵管7例10條，有陰道9例（長5 cm以上），有淺前列囊2例。同時或分期切除子宮及輸卵管5例，切除陰道6例，切除淺前列囊2例。最后將社會性別定為男性者15例，其中9例已作尿道成形。將社會性別定為女性者11例，均作了睪丸切除，術(shù)后雌激素替代治療。

2 討論

個體的正確性別必須在染色體、內(nèi)外生殖器及性腺諸方面表現(xiàn)一致，當(dāng)其出現(xiàn)矛盾時，臨床上即表現(xiàn)為兩性畸形。只有明確兩性畸形的病因、正確分類和及時診斷，才能使患者得到及時、正確的治療。46，XY性發(fā)育異常疾病是小兒外科常見的兩性畸形類型患者外生殖器發(fā)育異常，通過仔細(xì)的臨床體格檢查，對表型、性染色體核型、性腺組織學(xué)方面綜合分析，才能作出全面正確的診斷和分類。

2.1 分類及診斷

傳統(tǒng)上，性別分化異常按性腺形態(tài)進(jìn)行分類。46，XY性發(fā)育異常疾病是指個體的性染色體核型為46XY，性腺為睪丸，但內(nèi)外生殖器呈現(xiàn)女性特征，或出現(xiàn)程度不同的男性化不足，社會性別多為女性或間性[1]。常見的類型包括如下分類[2]。

①雄激素不敏感綜合征（androgen insensitive syndrome，AIS）稱睪丸女性化綜合征。本組病例中有12例診斷為不完全性AIS，2例診斷為完全性AIS。其病因是由于雄激素受體功能或數(shù)量異常，不能正常介導(dǎo)雄激素的刺激作用，導(dǎo)致外生殖器男性化異常。根據(jù)雄激素受體的完全或不完全異常，可再分為完全性AIS和不完全性AIS。完全性AIS表現(xiàn)為女性外生殖器，但無女性內(nèi)生殖器管道。由于完全缺AR，Woffian管不能正常發(fā)育，故精囊和前列腺缺如。青春期有泌乳現(xiàn)象，無陰毛或腋毛。不完全性AIS亦稱為不完全性46，XY性發(fā)育異常疾病Ⅰ型，患者表現(xiàn)不同程度的兩性畸形，可伴有尿道下裂、陰莖、睪丸發(fā)育差，男性第二性征發(fā)育不完善，有陰毛或腋毛。

②5α-還原酶異常（不完全46，XY性發(fā)育異常疾病Ⅱ型）。本組病例中5例診斷為5α-還原酶異常導(dǎo)致的46，XY性發(fā)育異常疾病，為常染色體隱性遺傳病。本病是由于男性胚胎發(fā)育過程中，常染色體上控制5-α還原酶的基因發(fā)生突變，使5α-還原酶缺乏，影響雙氫睪酮的合成，導(dǎo)致前列腺和外陰發(fā)育反常表現(xiàn)為帶假陰道的會陰陰囊型尿道下裂。T合成正常，故其內(nèi)生殖器能正常男性化，而無女性內(nèi)生殖器官，但5α-還原酶缺陷使體內(nèi)DHT濃度不足，使尿生殖竇不能正常發(fā)育成男性外生殖器。假陰道為一陰道凹陷，可與異常尿道共同開口，也可另外開口。青春期出現(xiàn)明顯男性第二性征發(fā)育，如嗓音低沉、肌肉發(fā)育、陰莖增大、陰囊色素加深并出現(xiàn)皺褶但無乳腺發(fā)育。5α-還原酶缺乏癥的病因?qū)W診斷和臨床與實驗研究中，應(yīng)活檢患兒會陰部的皮膚組織，直接分析其5α-還原酶Ⅰ、Ⅱ型同功酶活性及其雄激素受體。

③苗勒管永存綜合征（PMDS）。本組病例中4例診斷為PMDS。帶有46，xy染色體的受精卵發(fā)育至胚胎第7周時，胎睪的Steroid細(xì)胞分泌抗苗勒管激素（AMH）——苗勒管抑制因子（MIF）的合成、分泌不足或靶細(xì)胞對其不敏感時，則出現(xiàn)內(nèi)外生殖器發(fā)育正常的男性體內(nèi)存留未退化的苗勒管結(jié)構(gòu)——發(fā)育不良的子宮、輸卵管和陰道上段，形成苗勒管保留綜合征的46，XY性發(fā)育異常疾病（PMDS）。根據(jù)睪丸的位置，PMDS分為男性型（90%）和女性型，前者表現(xiàn)為一側(cè)睪丸與子宮、輸卵管為疝內(nèi)容物，另側(cè)睪丸位于盆腔，或表現(xiàn)為雙側(cè)睪丸與子宮、輸卵管均為一側(cè)疝內(nèi)容物的睪丸橫過異位型。后者表現(xiàn)為雙側(cè)睪丸被闊韌帶固定于子宮兩側(cè)。PMDS的臨床表現(xiàn)似難復(fù)性疝，常于行疝修補(bǔ)或隱睪手術(shù)時被發(fā)現(xiàn)[3]。

④XY單純性性腺發(fā)育不全。屬性腺分化異常，是由于在胚胎早期睪丸不發(fā)育，未分泌睪酮和MIS(副中腎管抑制物質(zhì))，因此中腎管缺乏睪酮刺激，未能向男性發(fā)育，副中腎管未被MIS抑制而發(fā)育為輸卵管、子宮與陰道上段，外生殖器亦因缺乏雄激素的作用而發(fā)育為女性外陰。有研究認(rèn)為單純性XY性腺發(fā)育不全的主要病因是由SRY基因的異常或SRY蛋白作用所必須的另一種基因的功能喪失。也有人認(rèn)為本病屬X連鎖基因異常導(dǎo)致，并伴有明顯的家族性。患兒為女性表型，青春期后身材高大，第二性征發(fā)育不佳，有子宮和輸卵管，性腺呈條索狀。

⑤睪酮合成障礙。本組病例中3例診斷為睪酮合成障礙。患者睪酮合成酶包括17，20-裂解酶或17β-羥類固醇氧化還原酶缺損，導(dǎo)致睪酮合成障礙，使中腎管不發(fā)育，外生殖器呈女性型，但陰道盲短，系列酶部分缺乏時尚有少量雄激素合成，外生殖器呈間性。診斷上除做染色體核型檢查外，主要是甾體激素的測定與分析。可能由于存在其他的睪酮合成途徑，至青春期可出現(xiàn)血清睪酮增高，以致出現(xiàn)明顯的男性化。

⑥睪丸退化綜合征。男性胚胎從孕8～9周開始外生殖器分化，在18～20周時完成外生殖器的分化。若胚胎期睪丸退化之前有一段時間的功能，分泌一段時期的睪酮和副中腎管抑制因子，則外生殖器可有不同程度的男性化和副中腎管不全退化。外生殖器表現(xiàn)為曾受睪丸的影響，未再繼續(xù)發(fā)育。

2.2 治療

兩性畸形的治療原則是經(jīng)手術(shù)或藥物治療后成為單一性別并具性生活功能。2歲內(nèi)獲得早期診治對療效及患者的生活質(zhì)量有重要意義，可避免患兒日后出現(xiàn)心理障礙。46，XY性發(fā)育異常疾病治療方案重點在于性別選擇和性腺處理。性別選擇應(yīng)根據(jù)外生殖器、生殖道、性腺的優(yōu)勢以及家屬意愿、社會性別等因素綜合考慮。本病社會性別、體態(tài)和外生殖器多呈現(xiàn)女性的解剖特點；睪丸易發(fā)生惡變且隨年齡增長惡變率升高；以及造個有正常功能的陰莖成形術(shù)比陰道成形術(shù)難度大得多，均使46，XY性發(fā)育異常疾病多選擇女性性別。青春期前切除睪丸，并行保留血管神經(jīng)的陰蒂成形術(shù)。本組3歲以下已作治療的9例，4歲以上才治療的17例，平均診療年齡為10歲。我們注意到進(jìn)入學(xué)齡的患兒，身心健康受到極大的影響，家長亦顯得十分無奈，因此宜在上幼兒園之前作出恰當(dāng)?shù)闹委熓禽^合適的。

①AIS的臨床治療。完全性AIS，社會性別多為女性，盡管核型為男性，通常選擇女性性別，為預(yù)防性腺發(fā)生惡變，應(yīng)行雙性腺切除術(shù)，必要時可以行外陰整形或陰道成形術(shù)，術(shù)后可用雌激素替代療法以維持女性第二性征。不完全性AIS，應(yīng)考慮陰莖的發(fā)育情況選擇撫養(yǎng)性別，并給予相應(yīng)的外生殖器矯治術(shù)。

②5α-還原酶異常的臨床治療。應(yīng)根據(jù)社會性別，陰莖大小、內(nèi)分泌的情況，睪丸病理及對睪酮試驗治療的反應(yīng)情況來選擇性別。對性別確定為男性，LH、FSH和T均正常，陰莖有一定長度，對睪酮治療有反應(yīng)者，應(yīng)做陰莖延長術(shù)和雄激素治療，婚后具有性高潮可能與陰蒂保留血管神經(jīng)使其敏感性增高有關(guān)，實施陰蒂手術(shù)時應(yīng)盡量保存陰蒂的血管神經(jīng)[4]。

③苗勒永存綜合征的臨床治療。為避免損傷相鄰的男性生殖管道導(dǎo)致不育，僅需切除近端輸卵管及子宮體，保留遠(yuǎn)端輸卵管及其傘端與子宮頸，以防止損傷輸精管。其標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式是于近子宮角處切斷輸卵管，保留輸卵管傘和附睪睪丸的完整性，并從子宮側(cè)壁游離出輸精管，切除大部分子宮體，將睪丸固定于陰囊。

④單純性XY性腺發(fā)育不全的臨床治療。30%～60%發(fā)生生殖細(xì)胞腫瘤，是性發(fā)育異常中最易發(fā)生腫瘤者，因此診斷明確后應(yīng)盡早切除未分化的性腺，以避免腫瘤的發(fā)生，并在青春期前給予雌激素治療。

⑤睪酮合成障礙的臨床治療。選擇為女性后，應(yīng)及早切除睪丸以防止青春期后出現(xiàn)男性化，術(shù)后予以激素替代治療。

⑥睪丸退化綜合征的臨床治療。此類患者可用雌激素發(fā)育第二性征，成年后考慮陰道成形術(shù)。

[1]洛若愚,楊文武,張蔚.男性假兩性畸形的診斷與治療(附31例臨床分析)[J].中國醫(yī)師雜志,2004,6(4):501-502.

[2]申漫里,袁繼炎.男性假兩性畸形的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J].中華小兒外科雜志,2000,21(1):57-59.

[3]居小兵,張煒,吳宏飛,等.苗勒管永存綜合征(2例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí))[J].中華男科學(xué)雜志,2008,14(1):51-54.

[4]洪偉平,許達(dá)開,蘇勁.男性假兩性畸形的診斷與治療(附21例報告)[J].中華泌尿外科雜志,2003,24(11):772-773.