46，XY性發育異常疾病的診治

費迎春，徐 哲，劉文旭，謝家倫，李作青

（中山大學附屬第一醫院小兒外科，廣東廣州 510080）

46，XY性發育異常疾病臨床時有見到，其表現較復雜，外陰可呈完全女性化至完全男性化，其性染色體為46，XY，性腺為睪丸，社會性別或男或女或模糊不定。診斷較復雜，治療上有一定難度，影響身心較大且持久。我院1979年1月～2005年2月共收治26例，分析如下：

1 臨床資料

1.1 診斷標準

（1）性腺為睪丸；（2）性染色體為 46，XY。伴下列任何一項：①完全男性化合并隱睪，伴有子宮輸卵管陰道。②外陰完全女性化，陰莖細小如陰蒂，外觀可見到陰道開口。③會陰模棱兩可，呈尿生殖竇開口，探查發現有前列囊或陰道或并有子宮、輸卵管。

1.2 社會性別

男、女各13例。年齡1～16歲，平均10歲。

1.3 臨床表現

外陰完全男性化2例，外陰完全女性化5例（外觀分別有尿道、陰道開口）；會陰呈單一尿生殖竇開口19例；睪丸在盆腔內13只（8例次），位于腹股溝處23只（14例次），位于分裂陰囊內15只（8例次）；陰莖大小正常6例，較細小11例，陰蒂樣9例；陰囊外觀正常2例，其余均為分裂或陰唇樣；行超聲波檢查及尿生殖竇造影者僅4例，結果不肯定。

1.4 治療

手術探查者17例，其中發現有子宮7例，有輸卵管7例10條，有陰道9例（長5 cm以上），有淺前列囊2例。同時或分期切除子宮及輸卵管5例，切除陰道6例，切除淺前列囊2例。最后將社會性別定為男性者15例，其中9例已作尿道成形。將社會性別定為女性者11例，均作了睪丸切除，術后雌激素替代治療。

2 討論

個體的正確性別必須在染色體、內外生殖器及性腺諸方面表現一致，當其出現矛盾時，臨床上即表現為兩性畸形。只有明確兩性畸形的病因、正確分類和及時診斷，才能使患者得到及時、正確的治療。46，XY性發育異常疾病是小兒外科常見的兩性畸形類型患者外生殖器發育異常，通過仔細的臨床體格檢查，對表型、性染色體核型、性腺組織學方面綜合分析，才能作出全面正確的診斷和分類。

2.1 分類及診斷

傳統上，性別分化異常按性腺形態進行分類。46，XY性發育異常疾病是指個體的性染色體核型為46XY，性腺為睪丸，但內外生殖器呈現女性特征，或出現程度不同的男性化不足，社會性別多為女性或間性[1]。常見的類型包括如下分類[2]。

①雄激素不敏感綜合征（androgen insensitive syndrome，AIS）稱睪丸女性化綜合征。本組病例中有12例診斷為不完全性AIS，2例診斷為完全性AIS。其病因是由于雄激素受體功能或數量異常，不能正常介導雄激素的刺激作用，導致外生殖器男性化異常。根據雄激素受體的完全或不完全異常，可再分為完全性AIS和不完全性AIS。完全性AIS表現為女性外生殖器，但無女性內生殖器管道。由于完全缺AR，Woffian管不能正常發育，故精囊和前列腺缺如。青春期有泌乳現象，無陰毛或腋毛。不完全性AIS亦稱為不完全性46，XY性發育異常疾病Ⅰ型，患者表現不同程度的兩性畸形，可伴有尿道下裂、陰莖、睪丸發育差，男性第二性征發育不完善，有陰毛或腋毛。

②5α-還原酶異常（不完全46，XY性發育異常疾病Ⅱ型）。本組病例中5例診斷為5α-還原酶異常導致的46，XY性發育異常疾病，為常染色體隱性遺傳病。本病是由于男性胚胎發育過程中，常染色體上控制5-α還原酶的基因發生突變，使5α-還原酶缺乏，影響雙氫睪酮的合成，導致前列腺和外陰發育反常表現為帶假陰道的會陰陰囊型尿道下裂。T合成正常，故其內生殖器能正常男性化，而無女性內生殖器官，但5α-還原酶缺陷使體內DHT濃度不足，使尿生殖竇不能正常發育成男性外生殖器。假陰道為一陰道凹陷，可與異常尿道共同開口，也可另外開口。青春期出現明顯男性第二性征發育，如嗓音低沉、肌肉發育、陰莖增大、陰囊色素加深并出現皺褶但無乳腺發育。5α-還原酶缺乏癥的病因學診斷和臨床與實驗研究中，應活檢患兒會陰部的皮膚組織，直接分析其5α-還原酶Ⅰ、Ⅱ型同功酶活性及其雄激素受體。

③苗勒管永存綜合征（PMDS）。本組病例中4例診斷為PMDS。帶有46，xy染色體的受精卵發育至胚胎第7周時，胎睪的Steroid細胞分泌抗苗勒管激素（AMH）——苗勒管抑制因子（MIF）的合成、分泌不足或靶細胞對其不敏感時，則出現內外生殖器發育正常的男性體內存留未退化的苗勒管結構——發育不良的子宮、輸卵管和陰道上段，形成苗勒管保留綜合征的46，XY性發育異常疾病（PMDS）。根據睪丸的位置，PMDS分為男性型（90%）和女性型，前者表現為一側睪丸與子宮、輸卵管為疝內容物，另側睪丸位于盆腔，或表現為雙側睪丸與子宮、輸卵管均為一側疝內容物的睪丸橫過異位型。后者表現為雙側睪丸被闊韌帶固定于子宮兩側。PMDS的臨床表現似難復性疝，常于行疝修補或隱睪手術時被發現[3]。

④XY單純性性腺發育不全。屬性腺分化異常，是由于在胚胎早期睪丸不發育，未分泌睪酮和MIS(副中腎管抑制物質)，因此中腎管缺乏睪酮刺激，未能向男性發育，副中腎管未被MIS抑制而發育為輸卵管、子宮與陰道上段，外生殖器亦因缺乏雄激素的作用而發育為女性外陰。有研究認為單純性XY性腺發育不全的主要病因是由SRY基因的異常或SRY蛋白作用所必須的另一種基因的功能喪失。也有人認為本病屬X連鎖基因異常導致，并伴有明顯的家族性。患兒為女性表型，青春期后身材高大，第二性征發育不佳，有子宮和輸卵管，性腺呈條索狀。

⑤睪酮合成障礙。本組病例中3例診斷為睪酮合成障礙。患者睪酮合成酶包括17，20-裂解酶或17β-羥類固醇氧化還原酶缺損，導致睪酮合成障礙，使中腎管不發育，外生殖器呈女性型，但陰道盲短，系列酶部分缺乏時尚有少量雄激素合成，外生殖器呈間性。診斷上除做染色體核型檢查外，主要是甾體激素的測定與分析。可能由于存在其他的睪酮合成途徑，至青春期可出現血清睪酮增高，以致出現明顯的男性化。

⑥睪丸退化綜合征。男性胚胎從孕8～9周開始外生殖器分化，在18～20周時完成外生殖器的分化。若胚胎期睪丸退化之前有一段時間的功能，分泌一段時期的睪酮和副中腎管抑制因子，則外生殖器可有不同程度的男性化和副中腎管不全退化。外生殖器表現為曾受睪丸的影響，未再繼續發育。

2.2 治療

兩性畸形的治療原則是經手術或藥物治療后成為單一性別并具性生活功能。2歲內獲得早期診治對療效及患者的生活質量有重要意義，可避免患兒日后出現心理障礙。46，XY性發育異常疾病治療方案重點在于性別選擇和性腺處理。性別選擇應根據外生殖器、生殖道、性腺的優勢以及家屬意愿、社會性別等因素綜合考慮。本病社會性別、體態和外生殖器多呈現女性的解剖特點；睪丸易發生惡變且隨年齡增長惡變率升高；以及造個有正常功能的陰莖成形術比陰道成形術難度大得多，均使46，XY性發育異常疾病多選擇女性性別。青春期前切除睪丸，并行保留血管神經的陰蒂成形術。本組3歲以下已作治療的9例，4歲以上才治療的17例，平均診療年齡為10歲。我們注意到進入學齡的患兒，身心健康受到極大的影響，家長亦顯得十分無奈，因此宜在上幼兒園之前作出恰當的治療是較合適的。

①AIS的臨床治療。完全性AIS，社會性別多為女性，盡管核型為男性，通常選擇女性性別，為預防性腺發生惡變，應行雙性腺切除術，必要時可以行外陰整形或陰道成形術，術后可用雌激素替代療法以維持女性第二性征。不完全性AIS，應考慮陰莖的發育情況選擇撫養性別，并給予相應的外生殖器矯治術。

②5α-還原酶異常的臨床治療。應根據社會性別，陰莖大小、內分泌的情況，睪丸病理及對睪酮試驗治療的反應情況來選擇性別。對性別確定為男性，LH、FSH和T均正常，陰莖有一定長度，對睪酮治療有反應者，應做陰莖延長術和雄激素治療，婚后具有性高潮可能與陰蒂保留血管神經使其敏感性增高有關，實施陰蒂手術時應盡量保存陰蒂的血管神經[4]。

③苗勒永存綜合征的臨床治療。為避免損傷相鄰的男性生殖管道導致不育，僅需切除近端輸卵管及子宮體，保留遠端輸卵管及其傘端與子宮頸，以防止損傷輸精管。其標準術式是于近子宮角處切斷輸卵管，保留輸卵管傘和附睪睪丸的完整性，并從子宮側壁游離出輸精管，切除大部分子宮體，將睪丸固定于陰囊。

④單純性XY性腺發育不全的臨床治療。30%～60%發生生殖細胞腫瘤，是性發育異常中最易發生腫瘤者，因此診斷明確后應盡早切除未分化的性腺，以避免腫瘤的發生，并在青春期前給予雌激素治療。

⑤睪酮合成障礙的臨床治療。選擇為女性后，應及早切除睪丸以防止青春期后出現男性化，術后予以激素替代治療。

⑥睪丸退化綜合征的臨床治療。此類患者可用雌激素發育第二性征，成年后考慮陰道成形術。

[1]洛若愚,楊文武,張蔚.男性假兩性畸形的診斷與治療(附31例臨床分析)[J].中國醫師雜志,2004,6(4):501-502.

[2]申漫里,袁繼炎.男性假兩性畸形的分子遺傳學研究進展[J].中華小兒外科雜志,2000,21(1):57-59.

[3]居小兵,張煒,吳宏飛,等.苗勒管永存綜合征(2例報告并文獻復習)[J].中華男科學雜志,2008,14(1):51-54.

[4]洪偉平,許達開,蘇勁.男性假兩性畸形的診斷與治療(附21例報告)[J].中華泌尿外科雜志,2003,24(11):772-773.