疏血通注射液治療腦出血的研究進展

李 丹,李澤宇,張國華

疏血通注射液由動物類中藥水蛭和地龍提取而成,有效成分為水蛭素和蚓激酶,具有抗凝、溶栓、抗血小板聚集、改善血液流變學、調節血脂、細胞保護等作用。目前廣泛用于缺血性腦血管病的治療,近年來的研究發現其尚可用于治療腦出血,現將疏血通注射液在腦出血中的應用綜述如下。

1 疏血通治療腦出血的理論基礎

腦出血是一種致殘率和病死率均很高的腦血管疾病,目前尚無有效治療措施?，F代醫學研究證明,腦出血后神經功能惡化主要原因是血腫的占位效應和血腫對周圍組織的直接破壞,以及血腫周圍的繼發性損傷[1],其中,腦出血后腦水腫是腦出血患者病情惡化和死亡的主要原因[2]。近年來研究表明,腦出血后繼發凝血級聯反應產生的大量凝血酶在繼發性損傷中起著重要的作用,高濃度的凝血酶可引起腦水腫、炎性反應、細胞凋亡、瘢痕反應、反應性膠質增生和癲癇發作等,尤其在腦水腫的形成過程中起關鍵作用[3]。疏血通的主要成分水蛭素是迄今發現的最強的特異性凝血酶抑制劑[4],可與凝血酶的活性中心形成高度穩定的非共價鍵化合物,使結合到血塊或游離的凝血酶滅活,阻止凝血酶對腦組織的毒性作用并能有效抑制血腫周圍腦組織水腫和細胞凋亡[5],且與凝血酶結合具有高度特異性,不與血液中的其他成分起作用,因此不良反應較小,不易致出血[6]。這些觀點為疏血通治療腦出血提供了理論依據。

腦出血表現為“血溢脈外”,傳統中醫學認為“離經之血便是瘀血”“瘀血不去,則出血不止,新血不生”。瘀血既是腦出血之病理基礎,又是腦出血之病理產物,故活血化瘀為腦出血急性期治療的關鍵[7]。腦出血后血腫周邊血流和代謝發生改變,表現為出血早期血液流變學呈高凝狀態,局部血流量下降及局部乳酸含量增加,糖原、葡萄糖以及磷酸肌酸不同程度增加[8]?，F代中醫學認為活血化瘀藥能降低血黏度,改善血液流變學[9],并可以改善腦微血管構筑,有利于破裂血管的修復并能促進側支循環的開放,使血腫與周圍血管充分接觸,加快血腫吸收并改善血腫周圍低灌注,從而減少繼發性腦損傷,促進腦細胞神經無功能恢復[10]。疏血通注射液是水蛭和地龍的合理組方,水蛭味咸,性平,破血祛瘀,地龍味咸,性寒,活血通絡,兩者配伍具有活血化瘀通絡的功效,從中醫學理論提供了疏血通治療腦出血的可能性。有研究表明腦出血的主要發病機制在于血管壁的變化,為血管破裂而引起的血管內外血瘀發生,與凝血機制障礙無關[11],因此應用活血化瘀藥治療腦出血是相對安全的。

2 疏血通治療腦出血的實驗研究

近年來水蛭素作為一種特異性的凝血酶抑制劑在對抗腦出血后繼發性損傷中的作用受到人們的關注。實驗研究表明,腦出血早期血腫局部應用水蛭素可阻止過度的膠質纖維酸性蛋白上調,抑制過度的反應性膠質化,促使星形膠質細胞形態向正常方向發展,可減輕急性期組織損傷,減輕腦水腫[12]。滕偉禹等[13]研究大鼠腦出血后血腦屏障通透性與水通道蛋白4的關系及水蛭素的干預作用,結果顯示腦出血后產生的凝血酶可能通過上調水通道蛋白4 mRNA表達,增加血腦屏障的通透性,參與腦水腫形成和發展,而水蛭素可抑制此過程。局部應用水蛭素可減輕血腫周邊組織的白細胞浸潤、腦水腫和細胞死亡,無明顯再出血副反應[14]。

吳碧華等[15]通過疏血通對凝血酶誘導培養的星形膠質細胞損傷的保護作用的研究發現,疏血通下調凝血酶作用下的體外培養星形膠質細胞上NF-κB的表達;使細胞生長活性明顯增加;減輕細胞G2/M期的阻滯,凋亡比例下降。提示疏血通能減輕凝血酶誘導培養星形膠質細胞的損傷。宋林等[16]將膠原酶用定向注入法注入大鼠一側的尾殼核制作大鼠腦出血模型,并在注入膠原酶后4 h通過大鼠尾靜脈注入疏血通,通過觀察大鼠的腦組織含水量、K+、Na+的含量以及血腫體積來評價疏血通的影響,發現疏血通治療組的大鼠腦組織含水量較對照組明顯降低,兩組間腦組織K+、Na+的含量有明顯差異,而血腫體積無明顯差異,結果顯示疏血通能減輕大鼠腦出血后腦水腫,并且不引起血腫增大。

3 疏血通治療腦出血的臨床研究

近年來大量的臨床研究表明,在常規治療的基礎上加用疏血通注射液治療原發性腦出血能促進腦出血時的血腫吸收、抑制水腫形成、改善神經功能,未發現血腫異常擴大和再出血病例[17-20]。但對其應用時機尚有不同意見。研究認為,早期腦水腫(出血后24 h內)是凝血酶對腦細胞的毒性作用所致,后期(出血后24 h以后)則是凝血酶破壞血腦屏障所致[21]。臨床研究表明,腦出血后凝血酶自血凝塊釋放可持續2周左右,由于腦脊液循環比血液相對較慢,凝血酶在腦內消除緩慢,可能增強和延長其對腦組織的毒性作用[22]。這就為治療腦出血提供了一個較寬的時間窗。有觀點認為腦出血后活血化瘀藥時機宜早不宜遲,早期足量是治療的核心[23]。

程方敏等[24]將465例原發性腦出血患者隨機分為治療組和對照組,治療組給予疏血通注射液6 m L,1次/日靜脈輸注,連用21 d,甘露醇作為基礎治療藥物。于治療第4天、第10天和第21天行CT檢查測量血腫體積、血腫周圍低密度區改變,肢體功能改變采用歐洲卒中量表(ESS)進行評價。結果顯示,與對照組相比,第10天和第21天治療組血腫體積和血腫周圍低密度區明顯縮小,ESS評分較高。提示疏血通注射液能促進腦出血時的血腫吸收、血腫周圍低密度區縮小和神經功能改善。根據Fujii等[25]對627例自發性腦出血血腫擴大的預測因素進行單變量和多變量分析后指出,血漿纖維蛋白原水平降低是預測血腫擴大的可靠生化指標。此次研究對患者的血漿纖維蛋白含量進行動態觀察均未發現治療組與對照組血漿纖維蛋白含量的異常下降。因此,從臨床和實驗室指標綜合分析,疏血通注射液治療腦出血安全有效。

吳剛等[26]通過尿激酶血腫內灌注聯合靜脈應用疏血通治療高血壓腦出血40例臨床觀察認為,早期應用疏血通對抗凝血酶,在減輕凝血級聯反應、腦水腫及神經毒性作用,保護血腦屏障,改善腦供血,挽救瀕臨死亡腦組織等方面具有重要臨床意義。

4 小 結

抗凝血酶治療和活血化瘀法在腦出血的治療中越來越受到人們的重視。我國生產的疏血通注射液是根據中醫理論基礎優化的合理組方,具有組方科學獨特、工藝技術先進、科技含量高、療效顯著、安全性好等特點,水蛭和地龍的獨特組方使越來越多的學者關注到了它在治腦出血中的應用前景,但就病例選擇、用藥時間、最適劑量,安全性和有效性等方面目前還沒有統一的認識,仍需要大規模、多中心的臨床隨機對照試驗,以使疏血通能夠更加合理、有效、安全地應用于腦出血的治療,改善患者的預后,找出一種提高腦出血的臨床治愈率、降低致殘率的中西醫結合治療方法。

[1] Keep RF,Xi G,Hua Y,et a l.The deleterious o r beneficial effects of different agen ts in intracerebral hemorrhage think big think small or hematom a size important[J].Stroke,2005,36(7):1594-1596.

[2] 鄭國慶,黃漢津,王小同,等.腦出血后凝血酶的作用與抗凝血酶治療[J].國外醫學:腦血管疾病分冊,2005,13(3):199-202.

[3] Nakamu ra T,Xi G,Park JW,eta l.H olo-transferrin and th rombin can interact to causebrain damage[J].Stroke,2005,36(2):348-352.

[4] 陳華友,黃靜,蔣芝君,等.抗凝良藥水蛭素的研究進展[J].生物學通報,2003,38(3):3-5.

[5] Ya H,Richard F.Behavioral testsafter intracereb ral hemo rrhage in the rat[J].Stroke,2002,33(1):2478-2484.

[6] Guan JX,Sun SG,Cao XB,eta l.Effect of th rom bin on blood brain barrier permeability and itsmechanism[J].Chin Med J,2004,117:1677-1681.

[7] 劉力昌,李妍怡.活血化瘀在腦出血急性期的應用現狀及前景[J].臨床薈萃,2006,21(3):223-224.

[8] 何春艷,孟志勇.腦出血后血腫周邊繼發性損傷的研究[J].醫學綜述,2008,14(8):1218-1220.

[9] 樊襞,周仲瑛,金妙文.活血化瘀法治療腦出血急性期的臨床與實驗研究進展[J].中國中醫急癥,1997,6(3):129.

[10] 金曉瀅,金晨宇,單建貞,等.疏血通注射液治療外傷性顱內血腫的臨床觀察[J].中國中藥雜志,2008,33(4):445-446.

[11] 黃小峰,周德生.活血化瘀法治療腦出血急性期研究進展[J].中國中醫急癥,2007,16(10):1250-1251.

[12] 張穎,馮加純,吳江,等.水蛭素對大鼠實驗性腦出血急性期保護作用的研究[J].中國中藥雜志,2006,31(1):69-72.

[13] 滕偉禹,劉宏麗,田力,等.大鼠實驗性腦出血后血腦屏障通透性與水通道蛋白4的關系及水蛭素的作用研究[J].中國老年病學雜志,2006,26(6):813-815.

[14] 周中和.出血性腦損傷細胞凋亡機制研究[J].國外醫學:神經病學神經外科分冊,2001,28(4):250.

[15] 吳碧華,江承平.疏血通對凝血酶誘導培養的星形膠質細胞損傷的保護作用[J].國際神經病學神經外科學雜志,2006,33(1):13-16.

[16] 宋林,姜亞平.疏血通對大鼠腦出血后腦水腫的影響[J].卒中與神經疾病,2004,11(6):342-344.

[17] 李莉芳,金慶文.疏血通注射治療原發性腦出血的臨床研究[J].吉林中醫藥,2008,28(5):335.

[18] 張嘉鋒,郭峰.早期應用疏血通對急性腦出血的治療作用[J].臨床薈萃,2006,21(23):1736-1737.

[19] 李秋榮,王美蓮.疏血通注射液治療急性腦出血96例臨床觀察[J].社區雜志,2006,4:39-40.

[20] 楊曉武,劉偉民.疏血通注射液治療急性腦出血65例[J].貴州醫藥,2007,31(8):709-710.

[21] Lee KR,Betz AL,Keep RF,etal.Intracerebral infusion of th rombin as a cause of brain edem a[J].JNeurosu rg,1995,83:1045-1050.

[22] Butcher KS,Baird T,M acg regor L,etal.Perihem atomaledem a in p rim ary intrace rebralhemorrhage is splasma derived[J].Stroke,2004,35(8):1879-1855.

[23] 李文浩.腦出血早期應用活血化瘀藥的探討[J].中國中醫基礎醫學雜志,2003,9(5):58-59.

[24] 程方敏,周鳳平.疏血通注射液治療原發性腦出血的臨床研究[J].國外醫學:腦血管疾病分冊,2005,10:745-746.

[25] Fu jii Y,Takeu chi S,Sasaki O,et al.Multivariate analy sis of predic-tors of hematoma enlargemen t in spontaneous intracereb ral hemorrhage[J].Stroke,1998,29:1160.

[26] 吳剛,程方敏.尿激酶血腫內灌注聯合靜脈應用疏血通治療高血壓腦出血40例[J].濱州醫學院學報,2004,27(4):271-272.