福辛普利對糖尿病腎病的臨床治療

胡瑞鉞，寇 光，徐小紅

（1.江西省人民醫院，江西南昌 330000；2.江西省新建縣人民醫院藥劑科，江西新建 330000）

糖尿病腎病（DN）是糖尿病最常見的微血管并發癥，也是糖尿病致殘和致死的主要原因之一。DN臨床上早期表現為腎小球濾過率升高，隨后出現微量清蛋白尿，一旦出現明顯蛋白尿，病情將不斷發展，直至腎衰竭。在DN早期，及時有效地減少尿清蛋白，是逆轉和延緩DN發生和發展的關鍵。本文將探討血管緊張素轉換酶制劑（ACEI）在糖尿病腎病方面的應用。

1 福辛普利對糖尿病腎病的作用機制

導致早期DN的主要原因是腎小球內“三高”，即高濾過、高壓力及高灌注使尿清蛋白排泄率（UAER）增高。ACEI和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）對早期DN的保護機制在于這些藥物能降低血管緊張素對血壓和腎小球血液動力學的影響，降低小球跨膜壓；阻斷血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）對腎小球內皮細胞的促增殖及系膜基質的沉積作用，防止腎小球肥大及纖維化，減少DN患者的UAER，減緩腎小球濾過率（GFR）下降的速率[1-2]。福辛普利是新一代含膦酸基的ACEI，與一般ACEI相比，福辛普利具有優秀的藥代動力學特征，谷峰比值高，每日1次即可維持較好的療效，它可同時從腎臟和肝腸排泄，對于腎功能減退的老年患者也不易發生藥物蓄積[3-7]。

2 福辛普利對糖尿病腎病的臨床療效

2.1 福辛普利聯合羅格列酮治療早期糖尿病腎病

我國河南省某醫院將2型糖尿病早期腎病患者80例 ，隨機分為對照組40例，給予福辛普利10 mg/d；治療組40例，給予羅格列酮4 mg/d+福辛普利10 mg/d，療程為3個月。結果顯示，治療組治療后尿清蛋白明顯下降，比對照組治療后尿清蛋白下降明顯，兩組治療后比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。羅格列酮競爭性激活過氧化物酶體繁殖活化受體γ，調節胰島素反應性基因的轉錄，增強外周組織和肝臟對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗明顯，明顯改善2型糖尿病患者的代謝紊亂[8]；通過改善內皮細胞功能，改善血管通透性，減少尿微量清蛋白（AIB）的排出[9]；同時羅格列酮還通過抗高血壓、改善炎癥反應和動脈粥樣硬化而起到保護腎臟的作用[10]。研究表明，ACEI治療早期糖尿病腎病除降低血壓、改善腎灌注外還有在血壓非依賴性腎保護的機制：①改善腎血流動力學，降低腎小球內壓，減少蛋白尿；②抑制系膜細胞增殖，減少細胞外基質沉積，延緩腎小球硬化；③阻止腎小球濾過膜電荷和結構屏障異常，降低濾過膜的通透性；④維持腎臟調節水鈉平衡的功能；⑤）增加胰島素敏感性，改善慢性腎衰竭胰島素抵抗現象和糖代謝異常；⑥抑制脂質過氧化，阻斷氧化糖基化過程；福辛普利是長效、肝腎雙通道排泄藥物，與羅格列酮聯合應用比單用福辛普利更能有效地減少2型糖尿病AIB，提示羅格列酮具有增強協同福辛普利對腎臟保護作用，同時具有良好的安全性和耐受性，可以更好地延緩糖尿病腎病的進展。

2.2 福辛普利聯合低分子肝素治療高血壓糖尿病腎病

研究表明，隨機將糖尿病腎病患者分為兩組，對照組給予福辛普10 mg/d，治療組在對照組的基礎上加用低分子肝素鈣4000 IU，皮下注射，1次/d，連用4周。結果顯示，治療后兩組血壓顯著下降，肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）均明顯改善，但治療組較對照組改善更顯著（P＜0.05）。治療后兩組24 h 尿清蛋白均顯著下降（P＜0.05，P＜0.01） ，血尿酸顯著下降 （P＜0.01），其中治療組較對照組24 h尿清蛋白、β2-MG明顯降低。在糖尿病腎病的治療中控制高血壓，降低尿蛋白對延緩腎功能衰竭極為重要，大量的蛋白尿是糖尿病進行性腎損害的主要危險因素，腎小球性蛋白尿主要是由于濾過膜的損害和所帶電荷的改變以及血流動力學的改變所致，而持續大量蛋白尿造成和加重腎小管細胞損害引起細胞因子分泌，進而間質纖維化及腎小球硬化，是影響腎小球預后的重要因素[11]。糖尿病狀態下腎素-血管緊張素系統（RAS）的活性明顯增高，而RAS活性升高對DN的發生、發展有重要作用。ACEI可抑制全身和局部的血管緊張素轉換酶的活性，血管緊張素Ⅱ生成減少，產生全身血管和腎小動脈的擴張作用，使血壓下降。福辛普利（Losartan）作為一種ACEI抑制劑，主要是抑制血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ的轉化，從而阻斷其生物學效應，降低由血管緊張素Ⅱ介導的作用；擴張腎小球出球小動脈，降低腎小球內壓，改善高灌注、高濾過[12]及改善腎小球濾過膜的選擇性大孔的通透性，而減少尿蛋白排泄[13]。糖尿病腎病常有不同程度的高凝狀態，加上高血糖、高血脂和血小板高黏附和聚集，會使血液黏滯性增加，血流緩慢，易引起微血栓形成，導致腎單位損傷，加速腎小球硬化。低分子肝素通過抗凝作用，改善DM血液流變性及腎臟微循環，延緩腎小球硬化，同時低分子肝素可以延長部分凝血酶時間，使腎內的循環阻力減少，有效循環血流量增大，改善肌肝清除率[14]。低分子肝素與福辛普利聯合治療糖尿病腎病，不僅能改善患者高凝狀態，降低血黏度，減輕蛋白尿，而且能降低腎小球內“三高”現象，改善胰島素抵抗，兩者在作用機制上既互補又協同，從而減輕DN腎小球高濾過狀態和細胞外基質過度聚積，延緩腎小球硬化。在治療的過程中，未出現使用低分子肝素而引起的凝血功能障礙，福辛普利是肝腎雙通道清除藥物，對腎功能不全或老年患者無體內蓄積作用，兩者合用無明顯不良反應，肝腎功能穩定，是較好降低蛋白尿和腎臟保護的藥物，具有良好的安全性和耐受性。

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