運用時間藥理學指導臨床合理用藥

266071 濟南軍區青島第一療養院第一療養區 潘靖

同一種藥物，同一劑量，在一天中的不同時間服用，其療效和毒性可能相差幾倍甚至幾十倍。所以人們用藥必須考慮合理的給藥時間，這在醫學上又稱“時間藥理學”。時間藥理學是研究藥物和生物周期相互關系的一門學科。時間藥理學研究表明，機體內藥物濃度的動態變化和機體的反應性往往受到機體節律性的影響，只有在認識晝夜節律性的前提下來設計給藥方案，才能最大限度地提高療效，并使不良反應減少到最小。時間藥理學包括時間藥物動力學和時間藥效學，在臨床用藥中應用這些原理制定最佳給藥方案，以及進行藥理學研究具有重要意義。

1 時間藥物動力學

藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄過程中也具有時辰節律性。通過時間藥物動力學研究，結果表明：有一些代謝酶的活性具有時間節律性，如嚙齒動物肝藥酶峰相大約在午夜2：00，而午后14：00活性最低。同時時間對藥物的排泄(尿、糞、汗和唾液等)也有顯著的晝夜節律，如酒在下午至晚上(14：00～20：00)在體內的代謝和血清廓清率、腎小球濾過率、尿排出量最高[1]。近年來對中藥的有效成分也進行了一些時間藥物動力學的研究工作，并取得了較好的成績。應用現代酶學實驗方法觀察了鼠肝微粒體藥物代謝酶的三項指標隨時間變化的情況，結果表明：細胞色素P450總量、NADPH細胞色素C還原酶和二甲基亞硝胺脫甲基酶三項指標均具有晝夜節律性變化。這一結果對探討中醫學擇時用藥原則有一定意義。擇時用藥即選擇藥物最佳作用時間，從而達到臨床效果的時間治療學方法[2]。在自然光照條件下研究青藤有效成分對大鼠的藥動學，于卯時(7：00)和酉時(19：00)給予相同劑量青藤堿，結果表明：卯時給藥血漿及腦中青藤堿濃度明顯高于酉時(P＜0.05)[3]。

2 時間藥效學

藥物的作用及不良反應不僅取決于藥物的性質、給藥劑量和時間，也取決于靶器官、靶組織的敏感性及狀態。現已證明，許多靶組織、器官對藥物的敏感性具有晝夜節律依賴性[4]，造成時間藥效學呈時間依賴性。在研究大承氣湯對小鼠瀉下作用的時間差異時，應用糞便色點測定法觀察正常小鼠排便的晝夜變化及擇時應用大承氣湯對小鼠瀉下作用的影響。結果表明：正常小鼠排便存在著明顯的晝夜節律，且在酉(18：00)、子(24：00)、卯(6：00)、午(12：00)四個時辰分別用大承氣湯(22 g/kg)給小鼠灌胃，引起小鼠瀉下的作用以卯時最強，與其他各時辰給藥組比較差異有統計學意義[5]。用大柴胡湯對膽囊的利膽作用進行了時間藥效學的研究，對20例胸脅苦滿患者于午、酉、卯、亥、巳時口服小柴胡湯后，膽囊的收縮率、擴張率表明：利膽作用在子時與午時，酉時與卯時，亥時與巳時的差異有統計學意義(P＜0.01)；子、酉、亥時優于午、卯、巳時[6]。祖國醫學理論從《黃帝內經》以前就對時間藥效學問題引起了注意，對許多藥物的服用時間有明確的論述，如“晨服參芪”、“夕用六味”等，研究表明這些學說都符合現代藥理學理論，為中醫藥時間藥理學奠定了基礎。

根據時間藥理學原則用藥可進一步減少用藥的盲目性，使藥物投藥時間與人體生理、病理節律相適應，提高臨床治療效果。因此掌握藥物時間節律對指導安全合理用藥有重要意義。而且它的發展必將推動我們重新審識藥物的應用，真正把藥物的經驗應用轉變成科學應用。

[1]宋建國.中藥時辰藥理學的發展[J].藥學學報，1991，26(6)：401.

[2]黃林清.藥物的時辰藥理效應與合理用藥[J].中國藥學雜志，1995，30(增刊)：131.

[3]劉啟德，梁美蓉，歐衛平，等.青藤堿時辰藥代動力學研究[J].中藥新藥與臨床藥理，1995，6(1)：23-26.

[4]何紹雄.時間藥理學與時間治療學[M].天津：天津科學技術出版社，1994：8.

[5]羅衛芳.大承氣湯的時間藥理學[J].中藥藥理與臨床，1995，11(3)：7.

[6]俞麗霞，楊建華，陳震，等.大柴胡湯利膽作用與劑量及時辰的關系[J].浙江中醫學院學報，2000，24(4)：50-51.