寵物腫瘤及其免疫治療進展

付少才，樊 君，趙 杰，徐在海

(北京京西寵物醫院，北京 100077)

寵物腫瘤及其免疫治療進展

付少才，樊 君，趙 杰，徐在海

(北京京西寵物醫院，北京 100077)

腫瘤是人類和寵物的常見病，惡性腫瘤對人類和寵物的健康構成嚴重危害。人類和寵物腫瘤病理改變極為相似，研究寵物腫瘤在比較醫學和人類腫瘤上均具有重要學術價值。本文僅就臨床常見15種寵物腫瘤病理特點和免疫治療研究進展作一簡述，供臨床寵物腫瘤病理診斷和免疫治療參考。

寵物;腫瘤;免疫治療

腫瘤是人類和動物的常見病、多發病，其中惡性腫瘤是危害人類和動物健康最嚴重的一類疾病。長期以來，世界各國對人類腫瘤的病因學、發病學及防治研究極為重視。而對動物腫瘤包括寵物腫瘤的研究卻不象人類那樣重視。隨著社會的發展，飼養寵物的人們越來越多，老齡寵物和寵物的老齡病隨著時間的推移也越來越多，尤其是寵物腫瘤的發生率明顯增高，其中惡性腫瘤直接威脅到寵物的生命健康。國內目前尚未見有關寵物腫瘤發生率的評估報告，據美國和加拿大寵物機構調查結果顯示，每年寵物犬惡性腫瘤為0.381%，貓惡性腫瘤為1.558%。目前腫瘤的本質至今尚未完全揭示出來，研究證明，某些寵物腫瘤和人體腫瘤的病理改變非常相似，說明寵物腫瘤與人體腫瘤有明顯相關性。研究寵物腫瘤在比較醫學上具有重要學術意義，對研究人類腫瘤也具有重要參考價值。因此目前國外對寵物腫瘤的研究高度關注。關于腫瘤的治療問題，自1985年美國國家癌癥研究委員會正式將腫瘤免疫治療確立為繼手術、放療、化療后的第四種療法以來，極大的推動了腫瘤免疫治療研究和發展，同時也迅速推廣到寵物腫瘤免疫治療和研究中。當前進一步加強對腫瘤的防治研究，仍是世界生物醫學領域的重大研究課題和緊迫的戰略任務。本文僅就臨床常見寵物腫瘤類型特征及其寵物腫瘤免疫治療研究進展，將其要點綜述如下。

1 常見寵物腫瘤［1－7］

寵物腫瘤的種類很多，根據其組織來源主要分為上皮組織腫瘤、間葉組織腫瘤、神經組織腫瘤、淋巴和造血組織腫瘤、多種組織類型的腫瘤。每一種類又按其瘤細胞分化程度，生長方式，轉移擴散及對機體的影響分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類?，F將臨床常見寵物腫瘤特點簡述如下。

1.1 上皮組織腫瘤

1.1.1 良性上皮組織腫瘤:(1)乳頭狀瘤:由皮膚黏膜被覆上皮構成的良性腫瘤，腫瘤向表面呈外生性生長，形成指狀或乳頭狀突起，亦可呈菜花狀或疣狀，根部呈蒂狀與正常組織相連。瘤體較大時容易破潰出血。鏡下，每一個乳頭表面被覆增生的鱗狀上皮或移行上皮，乳頭軸心由結締組織間質和血管構成;(2)腺瘤:由腺體、導管或分泌上皮發生的良性腫瘤。黏膜腺瘤多呈息肉狀，腺器官內的腺瘤多呈結節狀，常有包膜，與周圍正常組織分界清楚。根據腺瘤的組成成分或形態特點可分為:①囊腺瘤，多見于犬、貓卵巢。②纖維腺瘤，主要見于犬、貓乳腺，屬于良性腫瘤，有完整包膜。鏡下，乳腺導管擴張，上皮增生，纖維間質增生常擠壓導管。③多形態腺瘤，由腺組織、黏液樣變及化生軟骨樣組織等多種成分混合組成。

1.1.2 惡性上皮組織腫瘤:(1)鱗狀細胞癌:簡稱鱗癌，常發生在鱗狀上皮被覆部位，如皮膚、口腔、唇、鼻、喉、食管、眼瞼、耳部、四肢等處。癌瘤表面呈菜花狀，基底部較寬，常因壞死脫落形成潰瘍狀，癌組織向深層浸潤性生長。鏡下，癌細胞呈巢狀分布，間質界限清楚。癌細胞大小不等，形態多樣，呈多邊形、短梭形或不規則形，核大胞質少，核染色質染色程度深。低分化癌細胞異型性明顯，有較多核分裂像，無明顯細胞間橋，也無癌珠。高分化癌細胞在癌巢的中央可出現層狀角化物，稱之角化珠或癌珠，是鱗癌的重要特征，細胞間橋也較清楚;(2)基底細胞癌:由皮膚基底細胞發生的腫瘤，常見于犬、貓面部和四肢。鏡下癌細胞核大、胞質少，界限不清，與正?；准毎?、大小、形態和染色基本一致，無間質。不同點是無細胞間橋。腫瘤組織學分為:①實體型:真皮內是大小不等的癌細胞瘤塊，瘤團周邊細胞常排列有序呈特征性柵狀或菊花狀，瘤團內部瘤細胞排列紊亂;②角化型:在瘤細胞團塊中可見角質囊，含有完全或不完全角質物;③腺樣:瘤細胞排列成細長束條或鏈狀，互相交織呈腺體狀(并不形成腺泡結構)，也可呈放射性或花邊狀排列;④色素型:在瘤細胞間夾雜有黑色素細胞，間質中有噬黑色素細胞。由于腫瘤實質內含有纖維基質和濃染的黑色素細胞易被誤認為是黑色素瘤;(3)原位癌:指上皮組織癌變后，癌細胞已累及上皮全層，但未穿透基底膜。鱗狀上皮原位癌有時累及黏膜腺體，尚未穿破基底膜，仍為原位癌，稱之原位癌累及腺體。此外，乳腺小葉腺泡發生癌變而未穿破基底膜時，稱之小葉原位癌。原位癌是一種早期癌，如果及時發現和積極治療，可防止發展為浸潤性癌。值得注意的是判斷原位癌時，應與鱗狀上皮或腺上皮的非典型性增生癌前病變相區別;(4)腺癌:是由腺體、導管或分泌上皮發生的惡性腫瘤。根據其形態結構和分化程度特點，將腺癌分為:①乳頭狀或管狀腺癌:癌細胞形成大小不等、形狀不一、排列不規則的腺樣結構(癌巢)，癌細胞異型性較大，核分裂像多。當腺癌伴有大量乳頭狀結構時，稱為乳頭狀癌;腺腔高度擴張呈囊狀的腺癌，稱為囊腺癌;伴有乳頭狀的囊腺癌，稱為乳頭狀囊腺癌。②實性癌;低分化的腺癌，惡性程度較高。癌細胞聚集成實體性，無腺樣結構，癌細胞異型性明顯，核分裂像多見。有的癌巢小而少，間質多，質地硬，稱為硬癌;有的癌巢大而多，間質少，常伴有淋巴細胞浸潤，稱為髓樣癌。③黏液樣癌:癌細胞中有黏液積聚，因癌細胞崩解，癌組織變為黏液，質地如膠凍，切面有粘性，色灰白，半透明。鏡下可見黏液堆積在腺腔內，由于腺體崩解形成黏液;另一種黏液聚積在癌細胞內，將核擠向一側，使癌細胞呈印戒狀，以這種細胞為主要成分者，稱為印戒細胞癌。印戒細胞癌早期即有廣泛浸潤和轉移，預后不良。

1.2 間葉組織腫瘤

1.2.1 良性間葉組織腫瘤:(1)纖維瘤:起源于結締組織的良性腫瘤，由成纖維細胞和膠原纖維組成，與正常纖維組織相似，但在數量和排列方面有其特點。纖維瘤細胞和纖維常以束狀向某一方向伸展，或呈漩渦狀分布，纖維束相互交錯，排列散亂。根據質地，將纖維瘤分為:①硬纖維瘤:纖維多、細胞少、質硬;②軟纖維瘤:細胞多、纖維少、質軟。瘤組織中可見黏液性變、玻璃樣變和鈣化。臨床常見犬、貓的纖維瘤，多發生在皮下疏松結締組織的部位，呈結節狀、有包膜。黏膜的纖維瘤稱息肉，有根蒂，切面灰白色，常發生于鼻腔、食管、乳管、直腸、陰道等部位;(2)脂肪瘤:起源于脂肪組織的良性腫瘤，常見于胸壁或腹部皮下，也可見于頸部和四肢皮下組織，呈結節狀、光滑、質地軟、有包膜，切面淡黃，有油膩感。腫瘤大小不一，多為單發性，亦可多發性。鏡下與正常脂肪組織的主要區別是有包膜和纖維間隔呈分葉狀;(3)平滑肌瘤:起源于平滑肌的良性腫瘤，常見于犬、貓的消化道、子宮壁和陰道。腫瘤多呈結節狀、質硬，有包膜，切面淡灰紅色。鏡下，瘤組織實質由形態比較一致的梭形平滑肌細胞構成，瘤細胞排列成束狀，互相交織，核呈長桿狀，兩端鈍圓，同一束內的細胞核有時排列成柵狀結構;(4)血管瘤:起源于血管內皮的良性腫瘤，犬、貓多見。血管瘤呈紅褐色、鮮紅色和粉紅色，質地較軟，無包膜呈浸潤性生長。腫瘤大小不一，單發或多發。根據病理學將血管瘤分為:①毛細血管瘤:血管內皮細胞增生，構成毛細血管，內皮細胞排列成條索狀或團塊狀，有構成血管的傾向，管腔內有紅細胞。②海綿狀血管瘤:瘤組織由大量高度擴張的薄壁血管或血竇構成，形似海綿狀，管腔大小、形態不規則，內有紅細胞。③混合型血管瘤:兼有毛細血管瘤和海綿狀血管瘤的組織學特征;(5)骨瘤:起源于骨組織的良性腫瘤，由成熟的腫瘤性骨質構成，但失去正常骨質的結構和排列方向。骨瘤中的骨板、哈氏管等結構不規則，骨間板散亂。由密質骨構成的稱為硬性骨瘤，由多孔松質骨構成的稱為海綿狀骨瘤。骨瘤常見于犬的下頜骨、顱骨和四肢骨。

1.2.2 惡性間葉組織腫瘤:(1)纖維肉瘤:起源于纖維結締組織的惡性腫瘤。瘤細胞不規則呈多形性，異型性和核分裂像明顯。高分化纖維肉瘤，瘤細胞呈梭形，異型性小，與纖維瘤有些相似。低分化者異型性明顯，瘤細胞呈多形性，核分裂像明顯，瘤巨細胞常見。犬、貓纖維肉瘤呈多發性;(2)平滑肌肉瘤:起源于平滑肌組織的惡性腫瘤，切面呈魚肉狀，常伴有出血壞死，并向周圍組織浸潤。鏡下，可見瘤組織由大量梭形細胞或不規則細胞組成，細胞有束狀或漩渦狀排列傾向，胞漿豐富，嗜伊紅，胞核呈圓形或棒形，有不同程度間變。瘤組織中散在較多巨細胞，核分裂像明顯;(3)骨肉瘤:起源于骨母細胞，腫瘤細胞能直接形成腫瘤性類骨組織或骨組織的骨源性惡性腫瘤。多發于犬的長骨干骺端，呈梭形膨大，切面呈灰白色魚肉狀，常伴有出血、壞死、破壞骨皮質，侵犯周圍組織。鏡下，瘤細胞呈明顯異型性的梭形或多邊形肉瘤細胞組成。骨肉瘤內還可見軟骨肉瘤和纖維肉瘤成分。骨肉瘤呈高度惡性，生長迅速，通常發現時已經有血道轉移。病理診斷骨肉瘤最重要的組織學依據是瘤細胞可直接形成腫瘤性骨樣組織或骨組織。

1.3 神經組織腫瘤

神經組織的腫瘤種類繁多，包括中樞神經系統腫瘤、周圍神經系統腫瘤、視網膜母細胞瘤、色素痣、黑色素瘤等。現將犬、貓常見的色素痣和黑色素瘤分述如下。

1.3.1 皮膚色素痣:起源于表皮基底層的黑色素細胞，為良性增生病變，有的可惡變成為黑色素瘤。根據其在皮膚組織內發生的部位不同，可分為:①交界痣:痣細胞在表皮和真皮的交界處生長，形成痣細胞巢，此型易惡變。②內皮痣:痣細胞在真皮內呈巢狀或條索狀排列，是最常見的一種痣。③混合痣:兼有交界痣和內皮痣組織學特征。如色素痣的色素加深、體積增大、生長加快或破潰、發炎出血等，可能是惡變的象征。

1.3.2 黑色素瘤 是一種能產生黑色素的高度惡性腫瘤，多發生于老年犬、貓，常見部位為眼周、口唇、齒齦、足部、外陰和肛門周圍等，有的由交界痣惡變而來。此瘤亦可發生在黏膜和內臟器官。大體檢查，腫瘤呈黑色，高于皮膚表面，與周圍組織界限不清。鏡下，黑色素瘤的組織結構呈多樣性，瘤細胞可呈巢狀、條索狀或腺泡樣排列;瘤細胞呈多邊形或梭形，大小不等，核大常被胞質內色素顆粒掩蓋，胞質和胞核不能區分。黑色素瘤的預后較差，常有血道和淋巴道轉移。

2 寵物腫瘤的免疫治療［7－12］

寵物腫瘤特別是惡性腫瘤有賴于綜合治療。單純外科手術切除，有時不能解決腫瘤轉移;化療則伴有嚴重毒性反應;放射治療對組織損傷明顯。腫瘤免疫治療是當前國外研究熱點，其治療原則:一方面是提高腫瘤細胞的特異抗原性，另一方面是提高免疫淋巴細胞和相關巨噬細胞的殺瘤功能。以下簡介幾種寵物腫瘤免疫療法要點。

2.1 非特異性免疫療法

2.1.1 免疫增強劑:某些生物制劑、化學制劑、中草藥等非特異增強機體的免疫功能，如干擾素(IFN)、卡介苗(BCG)、胸腺素等能非特異增強自身或局部的免疫功能，從而達到抗瘤效應。用大劑量的BCG膀胱內灌注，膀胱癌治療效果明顯。

2.1.2 細胞因子療法:細胞因子基因工程產品為腫瘤免疫治療提供了條件，治療惡性腫瘤的細胞因子主要有白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、白介素-3(IL-3)、白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)、IFN、粒-單核細胞集落刺激因子(GMCSF)等，由于細胞因子具有協同作用，因此可以聯合應用治療腫瘤。但是細胞因子的半衰期較短，在體內停留時間也較短，影響治療效果。

2.1.3 CLS自體細胞治療:該技術由美國斯坦福大學和天普大學首創，基本方法是從患病機體的外周血中分離出DC抗原提呈細胞和CIK單核細胞(細胞誘導的殺傷細胞)，在專項GMP實驗室內進行細胞活化增殖培養，再回輸到機體內，修復機體免疫功能，并能自動認別，定向有效殺滅腫瘤細胞，防止腫瘤細胞轉移擴散。CLS治療能夠延長晚期帶瘤機體生存時間，提高生存質量。

2.2 特異性免疫治療

2.2.1 主動免疫治療:(1)滅活瘤苗 經手術或活檢取出腫瘤組織，將瘤細胞用化學抗癌藥物、電離輻射、液氮冷凍、酶等處理后，可抑制瘤細胞的生長，保留其免疫原性。再注入本體，從而達到殺滅腫瘤細胞的目的。滅活疫苗較安全，對某些腫瘤有一定程度的效果，但總體治療效果并不理想。目前正在研究試用多種方法修飾疫苗以增強其免疫原性;(2)活瘤苗 取自身或異體同種腫瘤組織制成，但使用活瘤苗有一定危險性，如引起腫瘤發生、免疫促進作用等;(3)導入基因瘤苗 利用分子生物學技術，把細胞因子、黏附因子、主要組織相溶性復合體(MHC)等基因導入腫瘤細胞，增強腫瘤細胞的免疫原性，有望成功治療腫瘤。

各種瘤苗均可一定程度的增強機體的抗腫瘤免疫應答，但理想的瘤苗尚未研制成功，關鍵是尚未發現腫瘤特異性抗原。

2.2.2 被動免疫治療:特異性的被動免疫治療主要是免疫導向療法，將針對腫瘤特異性抗原的單克隆抗體(McAb)作為載體，把抗癌物質作為彈頭，把二者結合制成“生物導彈”。生物導彈利用McAb的特異性，將抗癌物質導向腫瘤部位，對腫瘤細胞進行特異性殺傷。目前常用免疫導向治療主要有3種:(1)免疫化學藥物療法:常用的化學抗癌藥物有阿霉素、長春新堿、氨甲喋呤等，化學藥物對腫瘤細胞的殺傷作用取決于藥物劑量，McAb應盡可能多結合藥物分子，但過多結合藥物分子會導致抗體失去活性;(2)免疫毒素療法 :常用的毒素有蓖麻毒素、白喉毒素、破傷風毒素等:將毒素與McAb結合，利用McAb的特異性，把毒素導向腫瘤部位，從而發揮特異性殺傷腫瘤效應;(3)免疫放射療法:將放射性核素標記McAb進行導向治療的方法較前二種方法更為實用。常用的放射性核素有131I、125I、212Bi等，其中131I廣泛使用。標記的抗體有癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、堿性成纖維生長因子(bFGF)、血管內皮生長因子(VEGF)抗體及抗獨特型抗體等。放射性同位素標記的McAb能夠殺傷射程內的全部瘤細胞，包括未與McAb結合的瘤細胞;“生物導彈”優于單獨應用McAb或抗癌藥物，但仍有許多問題有待解決，如McAb的特異性有待提高;McAb與抗癌物質結合的穩定性有待加強;McAb與抗癌物質結合后提高McAb的活性等。因此，“生物導彈”的療效也有一定限度。

2.3 過繼細胞免疫治療

腫瘤過繼性細胞免疫治療是向腫瘤機體輸入具有抗瘤活性的免疫細胞，直接殺傷腫瘤或激發機體抗瘤免疫效應，從而達到治療腫瘤的目的。目前臨床上應用的過繼細胞免疫療法有如下幾種。

2.3.1 淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK):LAK是用淋巴因子(大劑量IL-2)激活的同種或自身的殺傷細胞，LAK是一種異質性的細胞群，主要由自然殺傷細胞(NK細胞)組成。IL-2基因工程產品的問世，為體外制備大量的、具有高效殺瘤活性的 LAK細胞提供了條件。LAK的殺瘤作用屬于非特異性免疫治療，大劑量的IL-2給瘤體機體可能帶來嚴重副作用，其治療效果尚未完全確認。

2.3.2 腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL):TIL是由腫瘤組織分離的浸潤淋巴細胞，經體外增殖培養后再回輸給同一腫瘤機體。TIL中以T細胞為主，殺瘤作用為特異性，具有比LAK細胞更強的殺瘤效應。

2.3.3 細胞毒性T淋巴細胞(CTL):TIL是CTL的來源，CTL殺傷腫瘤細胞具有高度特異性和活性，在體外能夠長期培養增殖?；剌斈[瘤特異性CTL是目前過繼免疫療法的一個發展方向，并已取得令人鼓舞的療效。

2.3.4 細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK):用IL-1、IL-2、干擾素-γ(IFN-γ)體外刺激機體外周血單核細胞，經培養增殖后，可獲得具有非特異性殺傷效應細胞，此稱CIK。此類細胞其增殖效率和殺瘤活性均明顯高于LAK細胞。目前臨床試驗取得明顯效果。

2.4 免疫基因治療

免疫基因治療的原理:某些細胞因子可明顯抑制腫瘤生長，將細胞因子基因導入效應細胞中表達，使效應細胞聚集在腫瘤局部并高水平表達導入的細胞因子，直接或間接發揮殺瘤效應。

2.4.1 細胞因子基因治療:通過導入細胞因子基因的受體細胞分泌細胞因子，以增長局部細胞因子濃度殺傷瘤細胞。根據細胞因子導入的受體細胞不同，腫瘤細胞因子基因治療又分為3種:(1)細胞因子基因導入淋巴細胞:作為受體細胞的淋巴細胞主要來自TIL，導入的細胞因子基因主要有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、TNF等基因。導入了細胞因子基因的TIL可定向集中在腫瘤局部，并分泌該細胞因子，從而增強TIL的抗瘤能力。此方法有一定局限性:①目的基因導入后的TIL進入腫瘤組織的定向性能力減弱;②可能增強誘導淋巴細胞自身惡性轉化的危險性;(2)細胞因子基因導入腫瘤細胞:用編碼某些細胞因子的基因導入腫瘤細胞，修飾腫瘤細胞制備腫瘤疫苗是當前腫瘤基因治療的研究熱點。細胞因子基因的導入不僅提高了腫瘤局部細胞因子濃度，同時也增強了腫瘤細胞的免疫原性。但是并非所有細胞因子基因導入腫瘤細胞均有免疫保護作用，這與細胞因子的種類和腫瘤類型有關。提高腫瘤疫苗療效的一個途徑是聯合導入多種有效細胞因子基因于一種腫瘤細胞中，如IL-2誘導的抗腫瘤效應細胞是CTL，而IL-4誘導的效應細胞是巨噬細胞和嗜酸性粒細胞，把二者聯合導入一種腫瘤細胞，則誘導的抗瘤效應更為理想;(3)抑癌基因導入腫瘤細胞:抑癌基因改變在腫瘤發生、發展中起重要作用，人類和動物、寵物多數腫瘤均存在抑癌基因改變。將野生型抑癌基因導入瘤細胞或非瘤細胞，其表達產物可抑制腫瘤惡性生長，甚至誘導癌細胞轉化為正常細胞。目前在腫瘤基因治療中研究較多抑癌基因是 p53、p16、RB、WT-1等。

2.4.2 黏附分子基因導入腫瘤細胞的基因治療:在T細胞介導的腫瘤免疫中，如果T細胞沒有受到第二信號黏附分子的刺激，T細胞即使與腫瘤抗原結合也將導致耐受或無反應性。目前研究證明黏附分子B7(CD80)對T細胞的協同刺激在激發腫瘤免疫中起重要作用。除部分B淋巴細胞瘤外，腫瘤細胞一般不表達B7分子，將 B7基因導入腫瘤細胞制作疫苗，可引起機體抗腫瘤免疫反應。

2.4.3 MHC分子基因導入腫瘤細胞的基因治療:一般腫瘤細胞表面缺失MHC-1類分子，即使腫瘤細胞具有腫瘤排斥抗原，腫瘤細胞也不能誘導機體有效的免疫應答。將MHC-1基因導入腫瘤細胞，腫瘤細胞的免疫原性隨之增長，從而誘導CTL增多并產生一定的免疫記憶，使腫瘤細胞在體內不能繼續生長。

2.4.4 其它相關基因導入腫瘤細胞:目前導入腫瘤細胞的外源基因還有反義核苷酸、腫瘤藥物相關基因、病毒基因等，臨床顯示均有一定的抗瘤效應。

綜上所述，腫瘤免疫治療尤其對惡性腫瘤的治療已成為腫瘤綜合治療的一個重要組成部分，對提高化療、放療的敏感性，減少腫瘤復發和轉移具有一定作用。實踐證明，目前腫瘤免疫治療尚不能取代傳統腫瘤治療，僅作為一種輔助療法，隨著該治療技術的深入研究和不斷完善，有著廣闊的發展前途。

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Progress in Research on Pet Tumors and Their Immunotherapy

FU Shao-cai，FAN Jun，ZHAO Jie，XU Zai-hai*
(Beijing Jingxi Pet Hospital，Beijing 100077，China)

Tumor is a common disease in human and pets.Malignant tumor is dangerous to human and pets healths.There is a considerable similarity between pathological changes of human and pet tumors.Studying pets tumor is of highly academic value in comparative medicine and human oncology.This paper introduces the pathological features of 15 kinds of clinic common pet tumors and the progress in their immunotherapy.It provides a reference to pathological diagnosis and immunotherapy of pet tumors.

Pets;Tumor;Immunotherapy

R33;R184

A

1671-7856(2010)11、12-0170-05

10.3969/j.issn.1671.7856.2010.11、12.042

2010-08-05

付少才，男，高級獸醫師，大學本科，寵物疾病診治。

徐在海，男，病理學研究員，博士生導師。