《世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測(cè)合作中心2009年年度報(bào)告》解讀

董鐸，楊曉茹，沈璐，孫利華（1.沈陽藥科大學(xué)，沈陽市110016；.國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心，北京市 100045；.牡丹江醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，牡丹江市 157000）

近期，世界衛(wèi)生組織（WHO）國際藥物監(jiān)測(cè)合作中心發(fā)布了《WHO國際藥物監(jiān)測(cè)合作中心2009年年度報(bào)告》[1]（以下簡(jiǎn)稱“年度報(bào)告”）。該年度報(bào)告主要對(duì)其在2008年7月～2009年6月期間開展的工作情況進(jìn)行簡(jiǎn)介和匯總，綜合反映了當(dāng)前國際藥物警戒領(lǐng)域的工作現(xiàn)況和工作重點(diǎn)。本文擬通過對(duì)年度報(bào)告的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行解讀，以利于推進(jìn)我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的深入開展。

1 背景

自發(fā)生全球震驚的“反應(yīng)停”事件后，世界各國為及時(shí)溝通和共享藥品安全性信息，WHO于1968年成立了國際藥物監(jiān)測(cè)合作中心。根據(jù)WHO與瑞典政府的有關(guān)協(xié)議，1978年該中心遷址至瑞典的烏普薩拉。因此，目前國際藥物監(jiān)測(cè)合作中心也被稱作烏普薩拉中心（UMC）。UMC由負(fù)責(zé)戰(zhàn)略規(guī)劃的指導(dǎo)委員會(huì)和負(fù)責(zé)日常管理的執(zhí)行委員會(huì)共同管理。執(zhí)行委員會(huì)由主任、副主任和部門經(jīng)理組成。2009年年度報(bào)告期間，UMC共有員工70人左右，由Ralph Edwards教授擔(dān)任UMC主任（任期至2009年8月31日）。目前，Marie Lindquist女士已接任Ralph Edwards教授擔(dān)任新一屆UMC主任。

2 WHO國際藥物監(jiān)測(cè)計(jì)劃成員國及病例報(bào)告情況

2009年年度報(bào)告期間，哈薩克斯坦、巴巴多斯島、安道爾共和國等11個(gè)國家成為WHO國際藥物監(jiān)測(cè)計(jì)劃新的正式成員國，正式成員國累計(jì)已達(dá)95個(gè)。在此期間，伊拉克也正式提出申請(qǐng)，正在等待批準(zhǔn)成為正式成員國。為了進(jìn)一步明確成員國的權(quán)利和義務(wù)，UMC于2009年1月編發(fā)了一本篇幅較短的小冊(cè)子——“WHO國際藥物監(jiān)測(cè)計(jì)劃成員”（Being a Member of the WHO Programme for International Drug Monitoring）[2]。文中指出，WHO藥物監(jiān)測(cè)計(jì)劃成員國的權(quán)益包括免費(fèi)查詢病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫（VigiBase），獲知藥品潛在安全風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)警信息，獲得相關(guān)術(shù)語集和軟件等；成員國的義務(wù)包括至少每個(gè)季度按照指定格式向UMC提交個(gè)例安全性病例報(bào)告（Individual Case Safety Reports，ICSRs），提供國家藥品目錄、藥品安全性信息通報(bào)以及主動(dòng)參與WHO計(jì)劃，如及時(shí)與UMC溝通組織機(jī)構(gòu)、人員變更情況、參加成員國國家中心年會(huì)等。

2009年年度報(bào)告期間，共有83個(gè)國家向UMC提交了65萬余份個(gè)例安全性病例報(bào)告。截至2009年6月底，病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫累計(jì)收到個(gè)例安全性病例報(bào)告470萬份。

3 信息交流與反饋

UMC通過編寫和發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信號(hào)》、《烏普薩拉報(bào)告》等出版物，實(shí)現(xiàn)與成員國國家中心、生產(chǎn)企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)、公眾等進(jìn)行信息交流與反饋。

3.1 藥品不良反應(yīng)信號(hào)（SIGNAL）

針對(duì)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中藥品安全性“信號(hào)”，UMC成立了專門的審核小組。該小組成員由來自23個(gè)國家的40多位臨床專家志愿者組成。UMC工作人員和審核小組根據(jù)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中各國提交的個(gè)例安全性病例報(bào)告信息，提出可能與藥品相關(guān)聯(lián)的“信號(hào)”。經(jīng)分析評(píng)價(jià)被認(rèn)為是“信號(hào)”的信息將發(fā)布在《藥品不良反應(yīng)信號(hào)》上，各成員國國家中心、審核小組成員和被國家中心指定的相關(guān)個(gè)人均可獲得《藥品不良反應(yīng)信號(hào)》。

2009年年度報(bào)告期間，UMC共發(fā)布了4期《藥品不良反應(yīng)信號(hào)》，包括15篇文章。為了鼓勵(lì)有意義的討論，UMC將《藥品不良反應(yīng)信號(hào)》中涉及獨(dú)家產(chǎn)品的相關(guān)內(nèi)容摘錄下來，反饋給相關(guān)國際制藥企業(yè)，收到的相關(guān)回饋內(nèi)容也同時(shí)被刊登在《藥品不良反應(yīng)信號(hào)》上。

3.2 烏普薩拉報(bào)告（Uppsala Reports）

為及時(shí)與關(guān)注藥物警戒問題的公眾溝通相關(guān)信息，UMC創(chuàng)建了《烏普薩拉報(bào)告》。該報(bào)告共24頁，涵蓋了WHO國際藥物監(jiān)測(cè)計(jì)劃的進(jìn)展以及UMC參與的相關(guān)活動(dòng)方面的綜合信息，報(bào)告中通常不涉及具體藥品的安全性信息。該報(bào)告在全球范圍內(nèi)免費(fèi)提供，公眾可登錄UMC網(wǎng)站（www.who-umc.org）下載。

2009年年度報(bào)告期間，UMC發(fā)布了4期《烏普薩拉報(bào)告》，主要包括2008年烏普薩拉年會(huì)的所有報(bào)告、新加入WHO藥物監(jiān)測(cè)計(jì)劃國家的介紹、UMC數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)重要改變等內(nèi)容。

3.3 WHO藥物通訊（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

《WHO藥物通訊》主要提供藥品的安全性和有效性信息，是由WHO總部的質(zhì)量保證和藥品安全小組發(fā)布的，其背景信息主要由UMC提供。該出版物以電子版或印刷版形式分發(fā)給WHO成員國的藥品信息官員和全球范圍內(nèi)對(duì)此關(guān)注的團(tuán)體。公眾也可登陸WHO網(wǎng)站（www.who.int/medicines/publications/newsletter/）獲得該電子出版物。2009年年度報(bào)告期間，共發(fā)布7期《WHO藥物通訊》。

3.4 不良反應(yīng)周報(bào)（Reactions Weekly）

《不良反應(yīng)周報(bào)》由Adis國際有限公司出版，是藥物安全性監(jiān)測(cè)領(lǐng)域重要的文獻(xiàn)參考資料之一。UMC通過與出版商Adis簽訂協(xié)議，使得成員國國家中心可通過UMC以優(yōu)惠價(jià)格訂閱《不良反應(yīng)周報(bào)》。作為協(xié)議的一部分，UMC向Adis提供來自成員國國家中心的時(shí)事信息，并向《不良反應(yīng)周報(bào)》提供來自病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫的藥品不良反應(yīng)匯總信息，這些內(nèi)容均是在文獻(xiàn)中首次公開發(fā)表的信息。

4 產(chǎn)品維護(hù)與服務(wù)

4.1 WHO藥品字典（WHO Drug Dictionary，WHO-DD）

《WHO-DD》是在成員國國家中心上報(bào)的個(gè)例安全性病例報(bào)告基礎(chǔ)上建立的，用于識(shí)別個(gè)例安全性病例報(bào)告的藥品信息，并通過編碼進(jìn)行數(shù)據(jù)庫管理。在過去的很多年里，《WHO-DD》已成為個(gè)例安全報(bào)告和臨床試驗(yàn)中編碼和分析合并用藥的標(biāo)準(zhǔn)。在這2個(gè)領(lǐng)域中，字典幫助使用者在生命科學(xué)領(lǐng)域去更好地理解藥品的相互作用，同時(shí)也促進(jìn)了更安全地使用藥品。

UMC負(fù)責(zé)《WHO-DD》的維護(hù)，涉及的藥品來自100多個(gè)國家。目前，臨床試驗(yàn)通常在中國、印度、日本等國家開展，對(duì)于UMC來說，核心工作是增加這些國家的傳統(tǒng)藥物品種。隨著《WHO-DD》使用率的提高，通過與制藥領(lǐng)域?qū)＜液献鳎琔MC正在開發(fā)新的軟件工具，如標(biāo)準(zhǔn)化藥品查詢軟件（Standardized Drug Queries），用于加強(qiáng)合并用藥的分析。

4.2 WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集（WHO Adverse Reaction Terminology，WHO-ART）

《WHO-ART》是藥品不良反應(yīng)術(shù)語合理編碼的基礎(chǔ)，已發(fā)展了30多年，除在成員國使用外，也在其他公司、研究機(jī)構(gòu)的藥品安全工作中使用。

《WHO-ART》由UMC進(jìn)行維護(hù)，電子版每年更新4次，以電子郵件附件形式發(fā)給成員國國家中心，紙質(zhì)版每年更新1次，郵寄給成員國國家中心。

《MedDRA》（The Medical Dictionary for Regulatory Activities）是在人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)范國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）主辦下創(chuàng)建的國際醫(yī)學(xué)術(shù)語集。UMC在得到《MedDRA》版權(quán)商MSSO許可后，2008年3月在病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中可以使用《Med-DRA》，所有的《WHO-ART》術(shù)語都與《MedDRA》建立了對(duì)應(yīng)關(guān)系。因大部分個(gè)例安全性病例報(bào)告使用《MedDRA》向UMC報(bào)告，2008年《WHO-ART》的維護(hù)維持在一個(gè)很低的水平，僅有8個(gè)新的術(shù)語被增加到《WHO-ART》層級(jí)中。

4.3 數(shù)據(jù)庫查詢（VigiSearch）服務(wù)

“VigiSearch”是一個(gè)基于網(wǎng)絡(luò)的免費(fèi)為成員國國家中心檢索病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫信息的服務(wù)系統(tǒng)（https：//vigisearch.who-umc.org）。自2008年11月起，國家中心通過該網(wǎng)址還可使用統(tǒng)計(jì)軟件“VigiMine”。VigiMine主要提供的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)包括IC值（一種關(guān)于藥品與藥品不良反應(yīng)組合報(bào)告比例失衡的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法）、分層統(tǒng)計(jì)、可能性篩選等。

自從2002年在香港召開的“第十屆WHO藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)國家會(huì)議”建議“本著切實(shí)關(guān)注公眾健康和有能力評(píng)價(jià)相關(guān)病例信息的原則，向利益相關(guān)方開放WHO病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫”后，UMC根據(jù)以上原則，向所有查詢者提供來自WHO項(xiàng)目成員國報(bào)告的病例信息。大量來自工業(yè)界、學(xué)術(shù)界、消費(fèi)者組織的數(shù)據(jù)庫查詢需求直接提交給UMC。2009年年度報(bào)告期間，UMC共反饋了109項(xiàng)數(shù)據(jù)庫查詢信息，相關(guān)查詢結(jié)果連同此前一致通過的“警告文件”同時(shí)提供給查詢者。

4.4 電子媒體服務(wù)

UMC通過電子郵件地址列表“Vigimed”，使得電子郵件信息可發(fā)送到Vigimed列表中的所有成員。Vigimed主要用于快速發(fā)布藥品安全警示信息和一些特殊案例的咨詢與討論。2009年年度報(bào)告期間，Vigimed列表中有來自107個(gè)國家的337個(gè)成員（包括UMC的員工），大約有230條信息通過Vigimed郵件列表進(jìn)行共享。由此產(chǎn)生的議題，促進(jìn)了Vigimed成員之間的直接交流。同時(shí)，為了避免目前交流平臺(tái)的不便，UMC正在研究新的技術(shù)手段去支持Vigimed的溝通方式。

UMC繼續(xù)常規(guī)地更新網(wǎng)站（www.who-umc.org）信息，包括關(guān)于WHO藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃、烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心以及正在開展工作情況的參考信息。網(wǎng)站新增加了UMC藥物警戒培訓(xùn)課程中部分講座的錄像資料。另外，UMC的產(chǎn)品和服務(wù)部門使用單獨(dú)的網(wǎng)站（www.umcproducts.com），專門為商業(yè)產(chǎn)品客戶提供服務(wù)。

5 計(jì)算機(jī)支持系統(tǒng)發(fā)展

UMC計(jì)算機(jī)支持系統(tǒng)的產(chǎn)品和開發(fā)小組一直致力于進(jìn)一步提高所有病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫使用者的操作環(huán)境。包括從個(gè)例安全性病例報(bào)告接收過程、藥品信息輸入到數(shù)據(jù)庫中，到提取數(shù)據(jù)至《WHO-DD》和數(shù)據(jù)庫信息的輸出，同時(shí)還在VigiSearch中增加統(tǒng)計(jì)軟件模型（VigiMine）去改善信號(hào)發(fā)現(xiàn)方法。

在2008年底，為了操作者更好地使用數(shù)據(jù)庫，VigiBase遷移到了一個(gè)新的數(shù)據(jù)庫平臺(tái)。同時(shí)，開發(fā)了與個(gè)例安全性病例報(bào)告上報(bào)軟件（VigiFlow）類似的基于網(wǎng)絡(luò)的在線報(bào)告軟件“PaniFlow”和“CemFlow”。PaniFlow是與瑞士藥品管理當(dāng)局（Swissmedic）緊密合作開發(fā)的，主要用于收集大流行流感疫苗接種后的不良事件，Swissmedic已在新的流感接種項(xiàng)目中使用該軟件。CemFlow是由WHO提供經(jīng)費(fèi)支持開發(fā)的，主要用于收集在南非國家開展的隊(duì)列事件監(jiān)測(cè)項(xiàng)目（CEM）的研究數(shù)據(jù)。

2009年6月下旬，VigiFlow發(fā)布了更新的4.1版，其最大的變化就是增加了用于搜索藥品和術(shù)語的新工具。同時(shí)，疫苗專業(yè)領(lǐng)域的內(nèi)容也增加到了VigiFlow 4.1中，將首先在新近獲得預(yù)認(rèn)證資格疫苗的上市后監(jiān)測(cè)全球工作網(wǎng)中使用。計(jì)算機(jī)支持系統(tǒng)工作的其他進(jìn)展還包括：2009年4月，開始試運(yùn)行基于網(wǎng)絡(luò)的VigiFlow在線培訓(xùn)教程；完善了WHO藥品字典瀏覽器，增加了藥品功效比較、數(shù)據(jù)輸出和檢索新藥等功能。

6 WHO公眾健康項(xiàng)目

從2009年3月開始，UMC聘請(qǐng)了專業(yè)的疫苗安全專家，主要負(fù)責(zé)新近獲得預(yù)認(rèn)證資格疫苗的上市后監(jiān)測(cè)全球網(wǎng)絡(luò)工作。來自WHO 6個(gè)區(qū)域的11個(gè)國家將在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中使用VigiFlow來報(bào)告免疫接種后不良事件（AEFI）。因此，UMC對(duì)VigiFlow進(jìn)行了更新，增加了滿足疫苗報(bào)告需求的專用信息。今后，UMC病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫也將作為AEFI數(shù)據(jù)庫為全球網(wǎng)絡(luò)服務(wù)，為協(xié)助和提高分析數(shù)據(jù)庫中AEFIs報(bào)告的質(zhì)量，UMC已經(jīng)啟動(dòng)了編寫相關(guān)疫苗特殊信息的藥品字典工作。同時(shí)，UMC也積極與WHO HIV/AIDS和瘧疾控制項(xiàng)目在欠發(fā)達(dá)地區(qū)開展新藥主動(dòng)監(jiān)測(cè)和通過藥物警戒培訓(xùn)提高工作能力方面的合作。

7 對(duì)于我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的思考和啟示

7.1 構(gòu)建立體化信息共享和反饋途徑

我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)經(jīng)過20年的發(fā)展，在藥品不良反應(yīng)信息反饋方面取得了一定成效，包括建立了預(yù)警國內(nèi)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)安全性信息的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》、反映國外藥品監(jiān)管部門所關(guān)注藥品安全性信息的《藥物警戒快訊》以及通過國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心（暨國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心）網(wǎng)站發(fā)布的國家、各省市不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作信息等。但是，隨著社會(huì)和公眾對(duì)于生命健康和藥品安全的日益關(guān)注，對(duì)于信息反饋工作也提出了更高的要求。UMC在這方面為我們提供了一定的參考和借鑒：既有反映專業(yè)能力的《藥品不良反應(yīng)信號(hào)》，又有展示全球藥物警戒工作的《烏普薩拉報(bào)告》；既有面向國家中心的數(shù)據(jù)庫檢索統(tǒng)計(jì)服務(wù)，也有為外部咨詢者提供的查詢服務(wù)；既利用網(wǎng)站及時(shí)更新工作信息，也通過“Vigimed”討論熱點(diǎn)問題等。總之，信息共享是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，因此需要認(rèn)真思考和研究適合我國國情的針對(duì)不同受眾、采取不同形式、利用不同渠道反映專業(yè)與管理方面的立體化信息反饋工作，充分調(diào)動(dòng)各方力量，促進(jìn)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的深入開展。

7.2 完善計(jì)算機(jī)支持系統(tǒng)，為信息管理提供有效的技術(shù)手段

隨著我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的開展，藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量逐年增加。面對(duì)海量信息，完善的計(jì)算機(jī)支持系統(tǒng)，使得有效的數(shù)據(jù)管理成為可能。UMC一直致力于在計(jì)算機(jī)支持系統(tǒng)方面為用戶提供更好的服務(wù)。我國盡管較早地實(shí)現(xiàn)了網(wǎng)絡(luò)在線報(bào)告，但是在計(jì)算機(jī)支持系統(tǒng)方面還需要不斷更新和完善，包括開發(fā)用于信號(hào)發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)挖掘軟件、為用戶提供更方便的查詢和統(tǒng)計(jì)工具、優(yōu)化數(shù)據(jù)庫管理平臺(tái)等。

7.3 借助全球網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)，加強(qiáng)疫苗安全性監(jiān)測(cè)

隨著全球?qū)σ呙绨踩缘牟粩嚓P(guān)注，WHO正在以UMC Vigibase數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，通過增加疫苗特殊性內(nèi)容，用以收集世界范圍內(nèi)疫苗接種后的不良事件。我國作為疫苗的生產(chǎn)和使用大國，借助全球網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)，交流和共享疫苗安全性信息尤為重要。特別是在近期，甲型H1N1疫苗作為一種新型疫苗在全球范圍內(nèi)廣泛使用，各國均缺乏對(duì)其安全性的全面認(rèn)識(shí)，通過全球范圍內(nèi)交流和共享疫苗安全性信息，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在安全性問題，對(duì)于保障公眾用藥安全具有重要意義。

7.4 探索建立適合我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的藥品字典

藥品字典是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的關(guān)鍵信息支持系統(tǒng)，而目前我國尚未出臺(tái)標(biāo)準(zhǔn)的國家藥品字典，這為日常監(jiān)測(cè)工作中藥品信息的管理帶來了困難。UMC在接收來自全球的個(gè)例安全性病例報(bào)告的同時(shí)，通過不斷整理藥品信息，建立了《WHO-DD》，并且不斷完善藥品安全相關(guān)內(nèi)容，為監(jiān)測(cè)工作提供服務(wù)。借鑒UMC工作模式，我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作也可從日常監(jiān)測(cè)的藥品信息中不斷積累，逐漸建立適合我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的藥品字典。同時(shí)，UMC年度報(bào)告中也提及《WHO-DD》一直在開展中國傳統(tǒng)藥藥品字典工作，也可以此為契機(jī)，通過合作，促進(jìn)適合藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的中國藥品字典的建立和完善。

7.5 更新完善我國《藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》

《藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的另外一個(gè)關(guān)鍵的信息支持系統(tǒng)。我國目前使用的是《WHO-ART》2000年的中文翻譯版本。關(guān)于更新和完善適合我國監(jiān)測(cè)工作需要的《藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》工作也一直在研討和開展中。目前，全球藥物警戒領(lǐng)域主要使用《WHO-ART》和《Med-DRA》2個(gè)術(shù)語集。從本次UMC年度報(bào)告可知，隨著《Med-DRA》在vigibase中的使用，《WHO-ART》的更新已經(jīng)維持在一個(gè)很低的水平了。因此，在更新和完善我國藥品不良反應(yīng)術(shù)語集時(shí)，需統(tǒng)籌考慮，綜合權(quán)衡《WHO-ART》和《MedDRA》2個(gè)術(shù)語集的優(yōu)勢(shì)與不足，選擇適合我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作發(fā)展的術(shù)語集。

[1]WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring.Report from the WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring，Activities July 2008～June 2009[C].2009：2～7.

[2]WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring.Being a Member of the WHO Programme for International Drug Monitoring[C].2009：1～8.