嬰兒痙攣癥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

蘭瑛，郭遠(yuǎn)超，張伶俐#（1.成都市第三人民醫(yī)院，成都市610031；.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，成都市610041）

嬰兒痙攣癥（Infantile spasm，IS），又稱West綜合征，為一種特殊的癲癇性腦病。對(duì)于IS的治療，目前國(guó)內(nèi)、外已形成了多種治療方案，包括藥物、手術(shù)、飲食治療等。飲食治療主要作為輔助手段，如生酮飲食、特殊飲食，但往往由于口感較差，影響患兒治療順應(yīng)性，同時(shí)由于此種食物缺乏蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育不利，目前臨床很少使用。外科手術(shù)治療及迷走神經(jīng)刺激術(shù)在部分案例中有報(bào)道，但效果不佳。因此，臨床仍以藥物治療為首選。面對(duì)嬰兒這個(gè)特殊患病群體、IS治療的復(fù)雜性以及治療藥物所帶來(lái)的潛在不良反應(yīng)，臨床藥師在患兒的長(zhǎng)期藥物治療中能為安全、有效、經(jīng)濟(jì)地使用藥物發(fā)揮作用。筆者在深入臨床后，根據(jù)對(duì)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)資料的總結(jié)，提煉出以下藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，以期為臨床藥師提供參考。

1 藥物選擇及推薦意見(jiàn)

國(guó)內(nèi)、外治療IS的主要藥品為：（1）促皮質(zhì)激素（ACTH）及其它激素；（2）抗癲癇藥：如丙戊酸、氯硝西泮、拉莫三嗪、托吡酯、唑尼沙胺、氨己烯酸、左乙拉西坦等；（3）其它藥：大劑量維生素B6、大劑量免疫球蛋白（IVIG）等。對(duì)于藥物的選擇，國(guó)內(nèi)、外形成了多個(gè)推薦意見(jiàn)，然而并未得出統(tǒng)一的藥物治療方案。除日本外，類固醇或氨己烯酸作為IS的一線用藥，特別后者對(duì)于IS合并結(jié)節(jié)性硬化患兒療效更佳。關(guān)于IS藥物治療的推薦意見(jiàn)見(jiàn)表1。

2 對(duì)IS患兒住院期間的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

針對(duì)IS治療的復(fù)雜性及主要治療藥物的特點(diǎn)，分述臨床藥師工作要點(diǎn)如下：

2.1 ACTH

劑量及療程的選擇：國(guó)內(nèi)、外目前沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有研究顯示高劑量ACTH與低劑量ACTH在控制癲癇發(fā)作上無(wú)顯著性差異。目前我國(guó)多采用小劑量治療，為25～50 IU·d－1，靜滴共10～14 d。

對(duì)不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)：雖然ACTH治療IS顯效快，療效較好，但引起不良反應(yīng)發(fā)生率也較高。①長(zhǎng)期使用ACTH會(huì)引起高血壓等不良反應(yīng)，因此用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓變化，必要時(shí)給予抗高血壓藥，如卡托普利；②持續(xù)靜脈滴注ACTH可能會(huì)引起心率減慢，應(yīng)在滴注期間監(jiān)測(cè)患兒心率；③ACTH可引起可逆性腦皺縮，囑咐患兒家長(zhǎng)不宜過(guò)分擔(dān)心，癥狀將于停藥1～4月后自行消失，必要時(shí)可行頭顱CT檢查以了解藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況；④ACTH可抑制機(jī)體免疫功能，誘發(fā)和加重各種感染，因此需加強(qiáng)患兒在用藥期間的感染預(yù)防，臨床藥師可為患兒是否預(yù)防性應(yīng)用抗生素及如何應(yīng)用提供專業(yè)意見(jiàn)；⑤ACTH可引起過(guò)敏反應(yīng)，常見(jiàn)的為皮疹、血管神經(jīng)性水腫，在用藥后期仍可發(fā)生，應(yīng)囑咐護(hù)理人員每日觀察患兒皮膚狀況；⑥ACTH易引起血鉀紊亂，必要時(shí)囑咐醫(yī)師定期復(fù)查患兒血電解質(zhì)。

對(duì)用藥注意事項(xiàng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)：①制定醫(yī)囑前提示醫(yī)師先進(jìn)行結(jié)核菌素試驗(yàn)（PPD皮試）及胸片檢查，以排除結(jié)核病；②對(duì)于注射用無(wú)菌粉末的ACTH，囑咐護(hù)士在ACTH液體配制時(shí)不宜用氯化鈉注射液溶解或加入氯化鈉注射液中靜滴，以免產(chǎn)生液體混濁；③ACTH靜滴時(shí)間應(yīng)維持在8 h左右，以使腎上腺皮質(zhì)達(dá)到最大興奮。由此帶來(lái)的不便可對(duì)患兒家屬進(jìn)行解釋及強(qiáng)調(diào)此做法的重要性；④ACTH停用時(shí)應(yīng)注意，突然撤藥可引起垂體功能減退，應(yīng)逐漸減量至停藥。

表1 關(guān)于IS藥物治療的推薦意見(jiàn)Tab 1 Recommendations for pharmacotherapy of infantile spasm

2.2 氯硝西泮

劑量選擇及療程選擇：通常從小劑量0.01～0.03 mg·kg－1開始，分 2～3次口服，逐漸增加到每日0.1～0.2 mg·kg－1。但氯硝西泮可增加支氣管和鼻咽部分泌物，患兒在不易將分泌物排出的情況下，易引起肺炎和高熱。同時(shí)由于幼兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)本藥異常敏感，容易出現(xiàn)嗜睡、肌力減退等不良反應(yīng)，不利于患兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育。因此，臨床藥師建議在其它藥可選的情況下不宜長(zhǎng)期使用該藥，僅將其用于急性期癥狀控制。

2.3 丙戊酸

劑量與療程的選擇：通常30～100 mg·kg－1·d－1，從小劑量開始逐漸加量。療程視病情而定，需長(zhǎng)期規(guī)律用藥。

對(duì)不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)：丙戊酸最重要的不良反應(yīng)為肝功能損害，尤其易發(fā)生于3歲以下的兒童及患先天性代謝疾病、變性疾病、腦器質(zhì)性疾病和嚴(yán)重的癲癇伴有精神發(fā)育遲滯的患者。因此，丙戊酸是否適用于IS患兒值得探討，尤其在其它藥可選的情況下，不建議使用。若需使用，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。

2.4 托吡酯

在國(guó)外多用于難治性IS治療，其癥狀消失百分比為18%～45%[6]。

劑量與療程的選擇：常用起始劑量為0.5～1 mg·kg－1·d－1，4～7 d增加1次劑量，通常用3～6 mg·kg－1·d－1，少數(shù)需要用至10～20 mg·kg－1·d－1。通常需要長(zhǎng)期用藥。

對(duì)不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)：①食欲降低、體質(zhì)量下降：建議醫(yī)師同時(shí)給予B族維生素以促進(jìn)食欲；②嗜睡：與氯硝西泮合用時(shí)，嗜睡癥狀更為明顯，因此建議盡量避免托吡酯與氯硝西泮等中樞抑制劑合用；③少汗、低熱：易發(fā)生于夏季，囑咐家長(zhǎng)盡量保持患兒在涼爽的環(huán)境中生活，如果癥狀持續(xù)出現(xiàn)應(yīng)立即就醫(yī)，并考慮換用其它抗癲癇藥；④腎結(jié)石：囑咐家長(zhǎng)應(yīng)保持患兒足夠的飲水量，以減少腎結(jié)石發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；⑤建議使用托吡酯前進(jìn)行肝、腎功能檢查并定期復(fù)查。

2.5 拉莫三嗪

拉莫三嗪1991年上市，通常用于難治性癲癇的添加治療，對(duì)治療IS的報(bào)道較少。Mikati MA等[7]報(bào)道拉莫三嗪治療IS具有較好的療效性及耐受性。但拉莫三嗪存在引起致死性皮疹的可能，特別是兒童較成人更易發(fā)生。因此，臨床藥師建議，在拉莫三嗪使用時(shí)應(yīng)注意從低劑量開始，緩慢加量，密切觀察有無(wú)皮疹發(fā)生，一旦出現(xiàn)應(yīng)立即停藥并就醫(yī)。

2.6 左乙拉西坦

左乙拉西坦于2007年3月在中國(guó)上市，雖目前對(duì)其治療IS的報(bào)道較少，但在療效及安全性上已具有較大優(yōu)勢(shì)。由于左乙拉西坦價(jià)格較昂貴，制約了其在臨床的廣泛應(yīng)用。

劑量與療程的選擇：起始劑量10 mg·kg－1·d－1，分2次服用，每周添加10 mg·kg－1·d－1至最小有效量，最大劑量40 mg·kg－1·d－1。療程根據(jù)各患兒腦電圖恢復(fù)情況而定，需要長(zhǎng)期用藥。常見(jiàn)不良反應(yīng)多為嗜睡、食欲降低等。

3 關(guān)于IS患兒出院前用藥教育要點(diǎn)

首先，囑咐家長(zhǎng)科學(xué)喂養(yǎng)，注意避免患兒感冒，因感冒可成為痙攣發(fā)作的誘因或加重發(fā)作程度。其次，患兒在使用抗癲癇藥時(shí)應(yīng)注意：（1）若需調(diào)整藥物劑量時(shí)，應(yīng)遵從醫(yī)師醫(yī)囑逐漸遞加/遞減，不得擅自改變劑量。任意減量或突然停藥可誘發(fā)痙攣發(fā)作；（2）用藥期間注意觀察是否有藥品不良反應(yīng)發(fā)生，如出現(xiàn)應(yīng)及時(shí)就醫(yī)；（3）抗癲癇治療為長(zhǎng)期的過(guò)程，應(yīng)定期隨訪及復(fù)查腦電圖以判斷是否具備停藥指征。

4 討論

由于ACTH價(jià)格相對(duì)較高，潑尼松或氫化可的松等腎上腺皮質(zhì)激素使用較多。有研究顯示高劑量口服類固醇的癥狀消失率為67%～76%，而低劑量為29%～39%。加奈索酮為一種新型的“神經(jīng)類固醇”，美國(guó)一項(xiàng)多中心試驗(yàn)已對(duì)其治療IS進(jìn)行了考察，目前該藥正處于臨床Ⅲ期試驗(yàn)階段[6]。氨己烯酸、唑尼沙胺雖未在我國(guó)上市，但國(guó)外使用的成功經(jīng)驗(yàn)將為我國(guó)IS的治療提供新的路徑。

嬰兒的神經(jīng)系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，若長(zhǎng)時(shí)間的大腦異常放電及痙攣抽搐將對(duì)IS患兒的生長(zhǎng)發(fā)育造成不利影響。同時(shí)，嬰兒的肝腎功能發(fā)育不全，長(zhǎng)期使用抗癲癇藥是否安全受到家長(zhǎng)及社會(huì)的廣泛關(guān)注。因此，臨床藥師參與IS患兒治療過(guò)程，應(yīng)將重點(diǎn)放在控制患兒癥狀及防治藥品不良反應(yīng)上。

臨床藥師為臨床提供治療方案時(shí)，還應(yīng)注意超說(shuō)明書用藥的問(wèn)題。目前抗癲癇藥在嬰兒人群中的臨床研究數(shù)據(jù)缺乏，說(shuō)明書中規(guī)定的藥品使用年限多不包括嬰兒，如使用左乙拉西坦的年齡限制為4歲以上，托吡酯及拉莫三嗪為2歲以上，因此這些藥品用于IS治療的安全性仍需今后的研究證明。

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