“XDR”結核病——人類面臨的新挑戰

羅 平 高雪蘭

2007年5月29日，美國疾病預防控制中心（CDC）宣布強制隔離治療1例患結核病的美國公民，這是44年來美國CDC首次發出的“聯邦隔離令”。原因是這名確診患有“XDR”結核病（extensively drugresistant tuberculosis，XDR-TB，中文直譯為“廣泛耐藥結核病”，一般稱“嚴重耐多藥結核病”）的男子于5月中下旬在美國、歐洲與加拿大之間旅行，導致同機旅客暴露于這種結核菌的危險之下。為防止XDR-TB蔓延，美國CDC建議這名男子曾經搭乘過的兩架航班的機組人員和乘客進行醫學觀察。

XDR-TB究竟是一種什么樣的疾病？人們何以談XDR-TB而色變呢？作為美國CDC于2006年3月首次報道并命名的一種嚴重結核病，XDR-TB在最初被提出時并未引起足夠重視；隨后，南非報道了HIV患者中一次XDR-TB的暴發流行，病死率高達98%，從此引起了人們的廣泛關注。

1 在闡明“XDR”結核病之前，有必要回顧人類與結核病的斗爭史

結核病這一古老的疾病已有超過4000年的歷史，曾在很長一段時間內缺乏有效的治療辦法。隨著鏈霉素在20世紀40年代被發現可以用來治療結核病，一大批抗結核病藥物被陸續發現，如對氨基水楊酸（1949年）、異煙肼（1952年）、吡嗪酰胺（1954年）、環絲氨酸（1955年）、乙胺丁醇（1962年）、利福平（1963年），結核病的化療時代開始了，這代表著人們同結核病的斗爭進入了一個新時代。

從使用抗結核藥物治療結核病開始，就出現了有關結核分枝桿菌耐藥的報道。然而，長期以來人們沉浸于對結核病斗爭取得的成就中，并一度樂觀認為消滅結核病的時間已經為期不遠了，對結核分枝桿菌的耐藥現象并沒有引起足夠重視。直到20世紀80年代，隨著結核病在全球范圍的“死灰復燃”，人們對結核病的耐藥現象才開始警覺起來。時至今日，耐藥結核病尤其是耐多藥結核病已成為結核病控制工作的三大挑戰之一（其他兩大條件是流動人口結核病、結核菌與艾滋病病毒雙重感染）。如何有效控制耐藥結核病，成為全球結核病控制面臨的緊迫任務。

耐藥結核病產生的第一個階段始于20世紀40年代，鏈霉素出現并用于臨床后，結核分枝桿菌對鏈霉素很快產生了耐藥性，人們因此認識到單一藥物治療結核病的弊端；耐藥結核病產生的第二階段是在20世紀50年代，聯合使用對氨基水楊酸和異煙肼治療結核病，克服了耐藥性的產生，并證明堅持用3種藥物的方案治療結核病具有很高的治愈效果。然而，在實際治療過程中這種觀點并沒有得到足夠的重視，以致逐漸出現結核分枝桿菌對以上3種藥，特別是異煙肼的耐藥性，成為結核病化療工作的難題；耐藥結核病產生的第三個階段為20世紀80年代初，由于廣泛推行含異煙肼、利福平和吡嗪酰胺為基礎上的短程化療方案，成功治愈了大部分耐異煙肼（或）鏈霉素的耐藥病例，使結核病的化療工作取得了重大進展，但隨之產生了同時耐藥異煙肼和利福平的耐多藥結核病（MDR-TB）發生和流行，對結核病控制規劃的實現構成了嚴重威脅。不幸的是，近來又發現了嚴重耐多藥病例，既在耐異煙肼和利福平的基礎上，又對二線抗結核藥物中的任何一種注射劑和任何氟喹諾酮類藥物產生耐藥。此類結核病幾乎成為“不治之癥”[1]。

世界衛生組織（WHO）出版的“WHO耐藥結核病規劃管理指南”[2]，規范了耐藥的概念：

單耐藥（mono-resistance）：結核分枝桿菌對1種一線抗結核藥物耐藥。

多耐藥（poly-resistance）：結核分枝桿菌對不包括同時耐異煙肼、利福平在內的1種以上的一線抗結核藥物耐藥。

耐多藥（multi-drug resistance，MDR-TB）：結核桿菌至少對異胭肼、利福平同時耐藥。

嚴重耐多藥（extensively drug-resistant）：結核分枝桿菌對異煙肼、利福平耐藥，同時對任何氟喹諾酮類藥物耐藥，以及至少對一種二線抗結核注射（卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星）耐藥。

2 耐藥結核病產生的原因

耐藥結核病產生的原因比較復雜，目前國內外學者幾乎一致認為耐藥的發生是結核分枝桿菌基因突變被人為放大的結果。不規則治療、不合理用藥、治療管理不善、藥物供應不足和質量不佳及間斷用藥等刺激結核分枝桿菌發生耐藥性[3]。

2.1 微生物因素——耐藥突變菌存在的特點

結核分枝桿菌在復制過程中出現一定比例的基因突變而產生耐藥突變菌株，耐藥結核分枝桿菌的存在是一種自然現象，各種抗結核藥物的耐藥菌株存在頻度不一。耐利福平菌株的發生率為10-8，耐異煙肼、鏈霉素和乙胺丁醇菌株的發生率為10-6，耐丙硫異煙胺、氨硫菌株發生率為10-3。

同時耐兩種藥物的突變菌素發生概率是單獨耐兩種藥物概率的乘積。同時耐異煙肼、鏈霉素菌株存在的概率為10-12，同時耐異煙肼、利福平菌株存在的概率為10-14，因此，病灶內出現耐異煙肼和利福平的產生突變菌株幾乎不太可能，兩藥合并時，耐藥發生率僅為10-12，而同時耐3種藥物的菌株存在概率為3種藥物單獨耐藥概率的累積，這實際上在自然狀態下幾乎不存在。因此，當用2種或3種抗結核藥物治療時，對其中1種藥物耐藥的突變菌株可被另一種或2種抗結核藥物殺滅。

對具體病例來說，病灶內的結核分枝桿菌的菌量越大，則存在耐藥結核分枝桿菌的絕對數量也越多。在108菌量的空洞變灶中，可能存在100個耐異煙肼的突變菌株，而在102菌量的病灶中，耐異煙肼突變菌株的存在可能為零。

2.2 單獨使用有效藥物治療是造成耐藥病例的根本原因

2.2.1 未接觸過藥物的結核分枝桿菌感染的臨床結核病例。其體內的結核分枝桿菌主體菌群是敏感菌。當接觸單一有效藥物時敏感菌被消滅，少量存在的耐藥突變菌株生長繁殖，最后成為主體菌群，該病例也就成為耐該種抗結核藥病例。

2.2.2 不合理的聯合用藥造成實際上的單用藥

采用異煙肼和吡嗪酰胺聯合時，異煙肼是早期殺菌治療性最強的藥物，而吡嗪酰胺僅對在酸性環境中生長的菌株起作用。因此，在開始治療早期，對快速生長菌株來說相當于異煙肼單用藥；在異煙肼起始耐藥率較高的地區，采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺聯合用藥方案，對耐異煙肼的快速生長菌株早期殺菌效果相當于單用利福平，因此，強化期采用4種藥物是必要的。

2.2.3 藥物濃度不足造成有效藥物的單用藥

在聯合用藥時某種或幾種藥物劑量不足，未能達到有效的殺菌濃度，而使另外一種劑量足的藥物成為單用藥。

聯合使用的各藥物劑量不足或吸收不良，由于各藥物間最大血濃度與最低抑菌濃度（MIC）不同，代謝動力學也有差別，造成服藥數小時后聯合使用的數種藥物中僅1種藥能發揮作用，該藥物就成為單用藥。

2.2.4 間斷治療造成的單用藥

停止治療后，各種抗結核藥物的后效應持續時間不同。在停藥幾天后，有些藥物已經沒有后效應作用，而后效應時間長的藥物尚在發揮作用，此時造成后效應時間長的藥物單用藥。如反復間斷用藥，耐藥突變菌的比例不斷增高，最后便成為優勢菌。

2.2.5 順次選擇用藥造成實際上單用藥使耐藥性擴大，對治療失敗病例不是更換方案，而是增加或更換一種藥物，如此反復順次選擇，使患者對更多的藥物產生耐藥，以致出現耐多藥結核病和嚴重耐多藥結核病病例。

3 定 義

XDR-TB最早于2006年3月在美國Morbidity and Mortality Weekly Report上報道，當時將其定義為耐利福平（RFP）和異煙肼（INH）（即耐多藥結核病MDR-TB）之外，對6種主要的二線抗結核藥物（氨基糖甙類、多肽類、氟喹喏酮類、硫代酰胺、環絲氨酸和對氨基水楊酸）中的至少2種藥物耐藥的結核。但是，由于這一定義必須以操作復雜的藥敏檢測為依據，在多數基層醫院操作實施較難。因此，2006年10月，世界衛生組織（WHO）XDR-TB全球專題小組召開會議，最終將其定義為：除同時耐RFP+INH之外，還對任何氟喹喏酮類藥物及3種二線注射藥物（硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中至少1種具耐藥性的結核病[3]。

雖然XDR-TB的定義是2006年才被提出，但XDR-TB并不是近年來才出現的。由于各種抗結核藥物都被使用了相當長的時間，因此實際上早就存在著由廣泛耐藥結核分枝桿菌引起的XDR-TB。只是XDRTB危害的嚴重性沒有被人們充分認識，XDR-TB往往被歸于MDR-TB而沒有單獨提出。對不同國家過去的MDR-TB分析發現有不同比例的XDR-TB存在。同時由于近年來很多國家利用新的耐藥檢測技術開展了耐藥調查，人們逐漸認識到了XDR-TB的廣泛性，因此引起了高度重視。

4 流行狀況

今天，全球耐藥結核病疫情嚴峻。據WHO/IUATLD的最新耐藥監測估計，在初治患者中，10.2%的患者至少對1種抗結核藥物耐藥，MDR-TB耐藥率1.1%；在復治患者中，18.4%的患者至少對1種抗結核藥物耐藥，MDR-TB耐藥率7.0%。由此估計全球每年新出現30萬～60萬MDR-TB患者。

目前全球關于XDR-TB的資料還比較缺乏，很不完整。2007年WHO報告的耐多藥結核病人數創下新高，2007年期間耐多藥結核病新發病率是50萬例，超過50個國家存在廣泛耐藥結核病例。其中，在歐洲中部和西部、美國XDR-TB的比例較低，前蘇聯、日本、韓國MDR-TB中有較高比例的XDR-TB。

我國是被WHO列為“耐藥結核病需引起警示”的國家之一，據2000年全國第四次結核病流行病學抽樣調查資料，我國新患者中MDRTB占7.6%，復治患者中為17.1%，所有患者中MDR-TB占10.7%，據此估算我國約有MDR-TB患者50萬，每年新發MDR-TB患者約13萬。我國于2007至2008年在全國范圍開展的結核病耐藥基線調查結果顯示，我國肺結核病患者中耐多藥率為8.32%，廣泛耐藥率為0.68%，其中80%為農村患者，青壯年患者比例較高。二線抗結核藥物在我國部分地區的使用日益普遍，尤其是氟喹喏酮類藥物，不僅常用于抗結核，也是其他感染性疾病的常用藥物之一。盡管目前我國還沒有XDR-TB的報道，但我們認為我國XDR-TB的形勢不容樂觀，應該引起政府的高度重視。

5 治療效果和轉歸

治療MDR-TB和XDR-TB需要高質量的二線抗結核藥物，然而，幾十年來在新藥開發方面并沒有大的突破，同時二線藥物較高的費用和不良反應發生率在一定程度上影響了其使用。據WHO估算，治療1例MDR-TB患者的費用是治療1例普通結核患者的20～80倍，治療1例XDT-TB患者的費用是治療1例普通結核患者的70～150倍。

XDR-TB治療困難，但并非不可治愈。其治療結果取決于菌株的耐藥情況、疾病的嚴重程度、治療條件以及患者本身的免疫狀態。對于免疫力低下的患者，XDR-TB不啻為一場災場。根據南非KwaZulu Natal地區的報道，HIV陽性患者感染XDR-TB后病死率很高，53例XDR-TB患者中有52例（98%）死亡，從確診至死亡的平均生存時間僅為16d，70%的患者在30d內死亡。

而在HIV陰性患者中，XDR-TB患者的治療效果要好于HIV陽性患者。根據拉脫維亞對115例在2000年至2002年開始接受治療的XDR-TB患者的回顧性調查，70例（61%）治愈或者完成治療，僅3例（3%）死亡，27例（26%）治療失敗。美國1993年至2002年開始治療的64例XDR-TB患者中，死亡21例，20例患者完成治療。總之，在綜合條件比較好的情況下，XDR-TB患者的治愈率能達到50%～60%。

盡管部分患者能夠治愈，但XDR-TB患者的死亡危險度是MDR-TB患者的5.45倍，痰涂片和培養陰轉時間比MDR-TB患者要延長1倍，因此療程更長。同時，XDR-TB患者較MDR-TB患者需住院時間更長，導致了治療成本的增加。這將給社會和患者帶來更加沉重的經濟負擔。

6 對 策

由于XDR-TB對一線和二線抗結核藥物均廣泛耐藥，人們不免擔心結核病的治療將退回到抗結核藥出現之前無藥可用的狀態，結核病重又成為人們束手無策的白色瘟疫。對此我們應該樹立信心，人類已有控制MDR-TB的成功經驗，相信同樣能夠戰勝XDR-TB。20世紀80年代末至90年代初美國最初發現MDR-TB時人們也憂心忡忡，后來政府投入了大量資源，鞏固和加強結核病的監控力度，采取標準的治療方案，實行嚴格的控制措施，結核病的患病率和耐藥率逐年下降。面對XDR-TB的嚴峻挑戰，WHO高度重視，2006年10月組織專家成立了“XDR-TB”全球專題小組，研究、討論對策，達成了以下幾點一致意見[4]：

6.1 盡快制定可疑XDR-TB臨床處理指南，對于可疑的XDR-TB如何進行篩查及如何處理，這些問題還沒有指南來指導臨床醫師。因此，盡快制定可疑XDR臨床處理指南顯得十分重要。

6.2 制定高標準的診斷和治療方案。控制耐藥結核病發生和傳播的基礎是快速準確的早期診斷和針對菌株耐藥情況進行個體化的治療。然而，目前結核病的早期診斷和耐藥檢測技術不能滿足需要，只有盡快制定高標準的診斷和治療方案，特別是要規范二線抗結核藥物的使用，這樣才能盡量遏制XDR-TB的曼延。

6.3 提高實驗室對XDR-TB的檢測能力，痰涂片陽性確診結核病方法雖然簡單易行，但患者檢出率只有40%～50%，目前痰培養耗時較長而且缺乏快速有效的藥敏檢測方法，更做不到實時藥敏檢測方法，因此要加快結核病實驗室快速診斷技術的研究，使結核病治療方案具有針對性。

6.4 加強研究經費投入。幾十年來，結核病的診斷治療幾乎沒有進步，這與研究經費的投入密切相關。美國的統計顯示，像美國國立衛生研究院（NHI）這種積極從事結核病基礎研究的機構，在結核病研究上的投入也僅僅是HIV/AIDS研究經費的5%，甚至少于天花和炭疽投入[4]。經費的匱乏導致了結核病研究領域的止步不前，無論是早期診斷、新藥還是疫苗的研究都急需大量的經費投入，解決結核病研究經費方面的問題已經迫在眉睫。

6.5 進一步完善國家結核病控制規劃。在我國對耐多藥結核病患者，國家還沒有相關的免費診斷和免費治療的政策支持，應盡快制定和實施MDR/XDR-TB患者政府減免醫療政策，確保患者全療程醫療費用。6.6 XDR-TB患者的強制治療。在結核病治療中，患者的權利和義務應該得到保證。但是如果XDR-TB患者拒絕接受治療，將使更多的人暴露于感染XDR-TBR的危險之下，危害公眾健康，因此，隔防XDRTB和MDR-TB等感染性疾病患者是控制疾病必須采取的措施。2007年1月24日，WHO號召各國加大結核病控制力度并對己出現的XDR-TB病例采取必要的干預手段，因此本文開頭提到的美國男子被強制隔離治療并追究法律責任。

7 結束語

隨著全球氣候和環境的變化，人類的疾病譜也隨之發生了巨大的改變，如“非典”、禽流感、甲型H1N1流感、XDR-TB等，在醫學領域向人類發出新的挑戰，已引起國際社會極大的重視。WHO《2007年世界衛生報告》警告說 ：“現在傳染病在地域間傳播速度之快是史無前例的，治療難度也越來越大。”為此，WHO提出，“面對上述危險，各國必須高度重視全球公共衛生目前面臨的威脅。”因此，各級政府和衛生行政部門應高度重視結核病，特別是MDR/XDR-TB的控制，并在醫療和診斷技術、新藥與疫苗的開發以及藥品供應等領域通力合作，以降低公共衛生安全所面臨的風險。

結核病已不僅僅是醫療衛生問題，同時也是一個社會經濟問題，只有政府重視、多部門合作、全社會參與，才能真正達到控制結核病的目的。

[1]屠德華.試論耐藥結核病的發生[J].中華結核和呼吸雜志,2007,30(7):403-405.

[2]World Health Organization.Guidelines for the pogrammatic management of drug-resistant tuberculosis[S].WHO,2006:8-18.

[3]Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB): recommendations for prevention and control,Wkly Epidemiol Rec[S].2006,81:430-432.

[4]World Health Organization. Control of XDR-TB Update on Progress since the Global XDR-TB Task Force Meeting 9-10 October 2006[S].WHO,2007:6-20.