加替沙星與其他藥物的相互作用的文獻分析

尹 嶸

湖南省財貿醫院藥劑科（410000）

加替沙星作為第四代喹諾酮類抗菌藥物，它對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌、厭氧菌有良好的抗菌作用，對衣原體和支原體也顯示出一定的活性。在臨床試驗中，加替沙星對各種呼吸系統感染、單純或復雜性尿路感染，除梅毒以外的非病毒引起的性傳播疾病和軟組織感染具有良好的臨床療效，并且不良反應相對較少。與此同時，隨著加替沙星在臨床的廣泛使用，與其他藥物之間相互作用的報道不斷增多，輕者減輕療效，重者產生嚴重不良反應，因此在臨床應用加替沙星治療感染性疾病時，慎重與其他藥物聯合應用，以減少不必要的不良作用，保證臨床治療效果和用藥安全。

1 藥代動力學方面的相互作用

1.1 吸收與分布的相互作用

1.1.1 含金屬離子的藥物

喹諾酮類藥物與金屬陽離子相互作用的機制是相互之間發生螯合作用，形成難溶性螯合物，導致喹諾酮類藥物吸收減少，生物利用度降低35%～85%；這些含金屬離子藥物包括含鋁、鎂離子的抗酸藥、硫酸亞鐵等[1,2]。加替沙星作為喹諾酮類藥物其生物利用度同樣受金屬陽離子的影響。在口服加替沙星2h內服用含鋁離子和鎂離子的制酸劑，會使加替沙星的Cmax由3.8mg/L降至2.1mg/L，AUC由33.5mg/（h·L）降至19.4mg/（h·L），吸收受到抑制，而在2h后服用則對加替沙星的Amax、AUC影響輕微，4h后服用不會改變加替沙星的生物利用度，因此建議制酸劑與加替沙星間隔4h服用[3]。

加替沙星聯用鐵劑吸收受到抑制，AUC由13.7mg/（h·L）降 至9.9mg/（h·L），Cmax由2.06mg/（h·L）降至0.98mg/（h·L），吸收受到抑制[2]。通過調整兩藥服用時間間隔可以最大限度地減少這種不良相互作用[3]。鈣離子作為金屬陽離子則不影響加替沙星的吸收，加替沙星與碳酸鈣同時服用，不會發生藥物相互作用。

1.1.2 地高辛與加替沙星

每日服用加替沙星40mg，連續7d，地高辛的穩態Cmax及AUC分別升高12%和19%，說明加替沙星能增加地高辛的吸收，但兩藥合用并不足以造成任何不良反應或實驗室檢查改變以及進行給藥劑量調整[4]。

1.1.3 與其他藥物

H2受體拮抗劑西米替丁為肝酶抑制劑，與氟喹諾酮藥物合用時會降低后者的體內清除率，本品與H2受體拮抗劑西咪替丁聯用時，本品的吸收降低[5]，但也有報道二者聯用不影響加替沙星的吸收[6]。抗腫瘤類藥物也可以降低本品的吸收。

1.1.4 進食對加替沙星吸收的影響

Mignot研究表明，加替沙星的藥代動力學無時間相關性，進食與否不影響加替沙星的吸收與分布，加替沙星在人體內的過程符合二室模型，加替沙星口服后經胃腸道快速吸收，食物對其吸收影響輕微。

1.2 代謝相互作用

1.2.1 對肝藥酶的影響

氟喹諾酮類抗菌藥物抑制人體肝臟P450酶的作用強弱依次為依諾沙星＞環丙沙星＞司氟沙星＞氟羅沙星＞左氧氟沙星＞加替沙星，可見加替沙星的代謝性相互作用較少[7]。通過對3000多例服用加替沙星的患者研究表明加替沙星并不影響肝微粒體酶的活性[4]。

1.2.2 與茶堿的相互作用

健康成人志愿者5例聯用加替沙星和茶堿，測定本品對茶堿血藥濃度的影響，結果顯示：4例未見本品對茶堿血藥濃度有影響，1例cmax、AUC上升，茶堿清除率降低[2]。說明加替沙星對氨茶堿的藥動學沒有顯著改變，但患者服用這兩類藥物時仍應進行監測。

1.3 排泄的相互作用

強效利尿劑增加人體內喹諾酮類藥物的血藥濃度。丙磺舒阻滯加替沙星自腎小管的分泌排泄，增加曲線下面積和半衰期。

2 藥效學相互作用

2.1 與抗生素的相互作用

2.1.1 利福平和氯霉素

目前的研究中，加替沙星和利福平合用對腸球菌ATCC29212和其他4種腸球菌株有拮抗作用，用time-kill方法加替沙星與利福平合用與單獨使用加替沙星相比對5種腸球菌滅菌力降低了≥2Logm。氯霉素作為一種蛋白合成抑制劑是加替沙星和環丙沙星對腸球菌殺滅效應的一種拮抗劑，加替沙星和環丙沙星通常使其他類的抑制非腸球菌的抗生素的作用增加或無關，然而，利福平和氯霉素拮抗喹喏酮類藥物對腸球菌的滅菌作用[8]。

2.1.2 頭孢硫脒

頭孢硫脒可抑制細菌細胞壁黏肽合成酶，氟喹諾酮類藥物則抑制DNA旋轉酶和拓撲異構酶，兩類藥物多靶點的殺菌作用可能是兩者具有協同殺菌效應的機制。頭孢硫脒對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、 糞腸球菌的MIC50分別為16、1、4mg/L，與加替沙星聯用后分別降至1、0.125、0.25mg/L。頭孢硫脒與加替沙星對革蘭陽性球菌有較好的協同作用或相加作用，無拮抗作用，表明頭孢硫脒與氟喹諾酮類抗菌藥物聯合應用，治療嚴重革蘭陽性球菌感染是可行的[9]。

2.1.3 頭孢美唑

頭孢美唑與加替沙星聯合應用在體外對于臨床產ESBL的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌具有良好的協同殺菌作用：頭孢美唑與加替沙星聯合應用后對大腸埃希菌的MIC50分別由11.36、2.89mg/L降至1.39、0.69mg/L。對肺炎克雷伯菌的MIC50分別由7.63、2.11mg/L降至0.84、0.93mg/L。合用對大腸埃希菌60%為協同作用，40%為相加作用，沒有無關作用，沒有拮抗作用。對肺炎克雷伯菌53.85%為協同作用，38.46%為相加作用，7.69%為無關作用，無拮抗作用。對多種抗生素耐藥的ESBL菌對加替沙星耐藥率較高，但對頭孢美唑較穩定，兩種抗菌藥聯合應用后MIC明顯降低，抗菌作用明顯加強[10]。

2.1.4 哌拉西林

哌拉西林與加替沙星聯合用藥，其體外的MIC50顯著降低，FIC指數分布：FIC≤0.5占40%；0.5＜FIC≤1占50%；1＜FIC≤2占10%；FIC＞2為0。結果表明兩藥聯用：對銅綠假單胞菌表現為協同作用和相加作用，并以協同作用為主，無關作用較少，更無拮抗作用，同時這種聯用可減少耐藥性的產生[11]。

2.1.5 大環內酯類

細菌生物被膜的存在使細菌產生耐藥性的重要因素之一。采用平板法培養生物被膜，用1/16、1/4 MIC的克拉霉素、阿奇霉素與加替沙星的聯合應用與單用加替沙星被膜存活菌數相比顯著下降，因此克拉霉素、阿奇霉素與加替沙星聯合對銅綠假單胞菌生物被膜有協同作用。而銅綠假單胞菌對大環內酯類藥物并不敏感，此協同作用并非通過殺菌作用疊加而產生的，進一步實驗證明，克拉霉素、阿奇霉素可降低細菌對硅膠片的黏附性，這表明其協同作用可能主要通過減少細菌黏附，抑制生物被膜的形成，從而使抗菌藥物容易透過被膜接觸到細菌，殺菌效果增強[12]。

2.2 與其他藥物的相互作用

2.2.1 抗心律失常藥物

喹諾酮類藥物可誘發心電圖QT波延長，導致惡性心律失常的問題。雖然臨床試驗中未見加替沙星延長患者的QT間期，但是由于加替沙星與莫西沙星結構相似，該藥仍有可能延長患者的QT間期，故具有類似作用的藥物如奎尼丁、普魯卡因胺等類抗心律失常藥和類抗心律失常藥如胺碘酮、索他洛爾，抗組胺藥如阿司米唑、特非那定，某些精神興奮藥以及紅霉素、莫沙比利等，應避免與之合用[7]。

2.2.2 降糖藥

加替沙星和目前應用的其他氟喹諾酮類藥物相比，可增加低血糖和高血糖的危險性，發生機制尚不清楚，動物試驗提示加替沙星可通過阻斷胰島細胞上敏感的鉀通道來促進胰島素釋放和低血糖，并能誘導胰島細胞空泡變性，導致胰島素水平降低和高血糖[13]。2003年日本厚生省對加替沙星口服品種向醫生發布警戒，原因是該藥從2002年6月到2003年2月報告發生的嚴重低血糖反應75例，其中的58例為糖尿病患者，14例血糖水平升高病例中的11例為糖尿病患者。降糖藥物與加替沙星相互作用引起的低血糖反應，而且通常發生于合用口服降糖藥或使用胰島素的糖尿病患者。這些患者使用本品時應注意監測血糖，如發生血糖異常改變，應立即停藥并就診。

2.2.3 華法林

氟喹諾酮類抗生素和華法林合用導致抗凝活性增高的病例屢見報道。兩藥相互作用的可能機制有：華法林從蛋白結合位點被取代，產生維生素K及凝血因子的腸道菌叢減少和華法林代謝降低等。截止2004年加拿大衛生部共收到懷疑由氟喹諾酮類抗生素和華法林引起的凝血障礙報告57例。其中，環丙沙星10例，加替沙星13例，左氧氟沙星16例，莫西沙星12例，諾氟沙星6例。用氧氟沙星的患者沒有出現凝血障礙者。57例報告包括≥60歲患者46例，＜60歲患者6例，5例患者未報告年齡。49篇報告反應嚴重，其中住院16例。4例患者（70～90歲）死亡，其中環丙沙星（1例），加替沙星（2例），左氧氟沙星（1例）。

2.2.4 非甾體類消炎鎮痛藥

非甾體類消炎鎮痛藥物與喹諾酮類藥物同時使用，可能會增加中樞神經系統刺激癥狀和抽搐發生的危險性，加替沙星也同樣存在這樣的潛在危險因素，尤其是具有中樞神經疾病或中樞神經疾病史者應盡量避免合用，以免發生危險。

3 配伍相互作用

3.1 與輸液的配伍

加替沙星注射液與5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、0.9%氯化鈉注射液和復方氯化鈉注射液配伍后，25℃下24h內其色澤、澄明度、主藥含量和降解產物的量均無明顯變化，pH值雖有變化，但仍在加替沙星注射液和原輸液允許范圍，因此認為可以將加替沙星注射液與上述4種輸液可以配伍使用[14]。

3.2 與抗生素的配伍

加替沙星與頭孢曲松在0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液中配伍后，4h內配伍液外觀、 pH值、含量、紫外吸收峰均無顯著變化，但是隨著放置時間的延長，4h后配伍液顏色會漸加深，6h后有細小纖維狀沉淀生成，兩藥可以配伍使用，但應在4h內用完[15]。

加替沙星與頭孢呋辛分別在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液中配伍，二者的配伍液顏色外觀無明顯變化，但pH值變化較大，并且可能發生酸堿中和反應，二者不能同瓶混用[16]。

加替沙星與頭孢他啶在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液中存在配伍禁忌，外觀變化不大，但pH值及及含量變化很大[17]。

加替沙星與氯唑西林、頭孢哌酮、頭孢哌酮加舒巴坦、阿米卡星配伍出現沉淀或混濁，存在配伍禁忌[18]。

3.3 與其他抗菌藥物的配伍

加替沙星氯化鈉注射液與甲硝唑磷酸二鈉配伍24h含量下降在10%以內、與磺胺嘧啶配伍出現沉淀或混濁存在配伍禁忌[16]。

3.4 與其他藥物的配伍

β-七葉皂苷鈉：在室溫（25±1）℃條件下，注射用加替沙星與β-七葉皂苷鈉在 5%葡萄糖注射液中配伍后，24h內配伍液外觀、pH值、含量、紫外吸收峰均無顯著變化[19]。

5%碳酸氫鈉注射液：加替沙星注射液與5%碳酸氫鈉注射液配伍后，24h內澄明度、pH值和主藥含量均無明顯變化，但配伍時色澤有變化、pH值已超出加替沙星注射液的允許范圍，且降解產物有明顯增加趨勢，故此種配伍不宜使用[14]。

維生素C注射液：室溫（25±1）℃條件下，注射用加替沙星與維生素C注射液在氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液中配伍后，8h內外觀、pH值、紫外吸收峰形均無顯著性變化，含量測定結果顯示配伍液中加替沙星在8h內幾乎無變化，而維生素C隨時間推移呈緩慢下降趨勢，4h后含量低于90%，因此建議注射用加替沙星與維生素C注射液的配伍混合液應在4h內使用完，或分開使用[20]。

葛根素注射液：加替沙星與葛根素注射液配伍后，常溫下 8h 內外觀、微粒數及pH值無明顯變化，紫外吸收光譜亦無顯著變化，含量基本穩定，因此臨床上將二者在葡萄糖注射液中配伍靜脈滴注是可行的[21]。

加替沙星與地西泮、呋塞咪、氫化可地松、肝素鈉配伍出現沉淀或混濁存在配伍禁忌[18]。加替沙星作為新一代喹諾酮類藥物具有抗菌譜廣、抗菌活性強、給藥方便、不良反應小等優點而在臨床應用廣泛，雖然與其他藥物的相互作用在同類藥物中相對較少，但是其藥物的相互作用及配伍禁忌亦應引起重視，在臨床使用時要充分考慮其潛在的不良相互作用，科學配伍、合理聯用，達到安全有效的目的。

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