血管內皮生長因子在婦科疾病中的表達特點

李 林

濰坊醫學院附屬齊魯石化中心醫院產科（255400）

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種多功能的肽類細胞生長因子，能直接作用于血管內皮細胞，刺激血管內皮細胞有絲分裂，進而促進新生血管的形成。還可通過磷酸化滋養細胞fit-1促進NO的合成釋放，增加血管通透性。近年來的研究已證明VEGF在惡性腫瘤和炎癥的發生、發展中起重要作用。VEGF在發生炎癥和腫瘤的條件下能釋放入體液或血清中，故可以作為一種輔助的標志物用來檢測診斷疾病和跟蹤評價疾病的預后。VEGF在女性生殖系統中受到多種激素的調節，并出現周期性和時相性的變化。本文就其在婦科常見的疾病中的表達特點和研究進展加以綜述。

1 VEGF結構功能和表達調節

1.1 結構功能

人的VEGF是相對分子量為34000～45000的同源二聚體蛋白，兩個亞基之間通過二硫鍵相連，其氨基酸序列高度保守。對其基因結構的分析表明，它是由單一基因編碼，含8個外顯子和7個內含子。此外，由于VEGF mRNA的選擇性剪切還會產生生物學功能不同的幾種蛋白形式，它們所結合的受體和作用的靶器官與VEGF不盡相同，而其更多的功能還有待于進一步研究；VEGF與血管內皮細胞表面的特異性受體結合后可產生多種功能，現已研究證實了VEGF的功能主要有：1.1.1 VEGF是血管內皮細胞特異的有絲分裂原[1]，促進血管內皮細胞增殖和新生血管的形成。

1.1.2 增加血管通透性。VEGF是已知最強的影響血管通透性的血管通透劑，通過增加毛細血管后靜脈和小靜脈的通透性，增強囊胞顆粒VVO的功能使血管通透性增加，以便引起細胞外基質改變，促進血管形成和新基質形成，為腫瘤生長、浸潤及轉移提供基礎。

1.1.3 促進淋巴內皮細胞生長。淋巴內皮細胞的生長與血管內皮細胞的生長相似，也受到VEGF等因子調控，VEGF-C、D具有促進淋巴管內皮細胞分裂和新生淋巴管形成的作用，并在腫瘤的轉移過程中發揮一定作用[2]。

1.1.4 增加組織因子的產生。VEGF能誘導蛋白水解酶、組織因子、基質膠原酶等的表達，激活第Ⅷ因子釋放，改變細胞外基質，介導內皮細胞遷移和浸潤，從而有利于血管生成。

2.2 表達及調節

VEGF可在正常人或動物的多種組織中表達，不過水平一般都較低。但在增殖期的女性生殖系統中，如卵巢、子宮內膜中常可較高水平的表達。而在病理條件下，尤其是惡性腫瘤組織中往往過量表達。

VEGF表達的調節機理目前還不完全清楚。有研究表明，缺氧缺血是引起VEGF高表達的重要介導因子。同時，缺氧缺血、高血糖、糖基化終產物、雌激素、蛋白激酶C以及血管緊張素Ⅱ等均可誘導VEGF的表達，是刺激VEGF分泌的重要因素[3]。

2 VEGF在各婦科疾病中的表達特點和研究現狀

2.1 卵巢腫瘤

在婦科腫瘤中，卵巢癌的早期診斷尤為困難。已有的研究結果已證實，VEGF與卵巢惡性腫瘤的增殖、浸潤和轉移密切相關。有文獻報道[4]，惡性卵巢上皮性腫瘤中VEGF表達陽性率顯著高于卵巢良性腫瘤和正常卵巢組織，且發現VEGF表達與腫瘤大小無關，但與臨床分期淋巴結轉移有關，有淋巴結轉移者的VEGF表達量較無淋巴結轉移者明顯增高（P＜0.05）。提示VEGF在卵巢癌侵襲轉移過程中發揮了重要的作用，可能參與卵巢惡性腫瘤的轉移過程[4,5]。由于腫瘤組織中分泌的VEGF蛋白增多，并進入血循環，從而使血清VEGF含量增高，故血清VEGF含量檢測有可能成為診斷腫瘤、檢測病程和預測預后的方法。在實驗室檢測中，VEGF的RNA檢測的敏感性和特異性較佳，但檢測方法繁瑣復雜，實際較少采用。現在臨床上采用較多的是酶聯免疫吸附實驗（ELISA）檢測法檢測血清中的VEGF水平。李力等[6]在進一步分析卵巢惡性腫瘤血清VEGF含量與臨床病理指標的關系時也發現，臨床分期Ⅰ～Ⅱ期、病理分化程度高～中分化和腹水＜500mL的患者，術前血清VEGF含量明顯低于臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、病理分化程度低分化和腹水＞500mL的患者。此類研究表明，VEGF表達與臨床分期相關，是一個能反映卵巢腫瘤惡性程度的生物學指標。至于VEGF含量與腹水的關系，有學者在動物實驗中發現，腹腔內的卵巢惡性腫瘤細胞通過高表達VEGF165，導致單核細胞浸潤，微血管通透性增加，進而形成腹水[7]。臨床研究結果表明，VEGF在增加血管通透性、促進腹水形成的同時，也有利于腫瘤細胞進入腹腔，為腫瘤細胞的腹腔種植創造條件。種植于腹腔表面的腫瘤細胞有進一步刺激腹膜血管，增加其通透性，促進腹水產生。這主要是基于VEGF作為特異的內皮細胞有絲分裂因子，它能增加血管通透性，促進腫瘤血管形成，從而導致腫瘤的浸潤與轉移[7]。但仍有一些學者認為：VEGF表達為臨床Ⅰ～Ⅱ期卵巢惡性腫瘤患者的不良預后因素的結論尚有待于進一步研究考證。因此，血清VEGF含量的檢測對卵巢惡性腫瘤病程有一定的檢測價值。目前，多數研究結果不論單因素還是多因素分析均認為，VEGF是一項重要的預后指標。但由于并非唯一的因素，故其更適合在大樣本的普查中應用。

2.2 子宮頸癌

子宮頸癌在婦產科臨床上比較常見，就其組織來源講，常可以分為腺癌、鱗癌等類型。VEGF的表達濃度在子宮頸癌的病人中可以被檢測。吳賢敏等[8]報道觀察組VEGF陽性表達率顯著高于對照組，且癌組織的分化程度越低，其表達強度越高，提示VEGF在子宮頸鱗狀細胞癌的血管生成中起重要作用。VEGF通過自分泌和旁分泌的形式影響腫瘤組織中新生血管的形成。在不同組織類型中，誘導形成血管的活性成分也不盡相同。國內姜星等[9]研究表明，VEGF表達強者ICC發生率和淋巴結轉移較多。可見，檢測VEGF的表達對于子宮頸癌的診斷以及判斷預后具有重要的臨床意義。吳志華等[10]的臨床觀測還表明，檢測有VEGF陽性的子宮頸癌患者，其預后差于VEGF陰性的患者，聯合檢測血小板內皮生長因子的表達，可以更準確的用于指導臨床的預后。目前，抗VEGF單克隆抗體的動物實驗已經證實，該抗體已能抑制人類子宮頸癌細胞在裸鼠體內的生長，為VEGF成為抗腫瘤中的重要靶向提供可能。

2.3 子宮肌瘤

子宮肌瘤是婦科最常見的良性腫瘤，在生育期婦女發病率約為25%，是育齡期婦女行子宮全切術的主要疾病之一。病因尚不明確，目前認為可能與遺傳、卵巢內分泌功能、雌、孕激素及肌瘤組織中雌、孕激素受體、生長因子、細胞凋亡、癌基因與抑癌基因、細胞免疫等諸多因素有關。目前也有學者研究血管內皮生長因子在子宮肌瘤和正常子宮肌層中的表達及其在肌瘤發展中的作用。肖春衛等[11]研究結果顯示，在子宮肌瘤組織中，VEGF有較高水平的表達，陽性率達77.5%，與正常肌組織陽性率12.5%比較，兩組間有顯著性差異，表明腫瘤血管生長在子宮肌瘤的發生、發展過程中可能起到至關重要的作用。而且，動物試驗發現孕激素對肌瘤的影響則是可以上調子宮肌瘤中VEGF及其受體的表達，其作用原理是通過經典的核受體途徑影響其mRNA轉錄來實現的[12]。

2.4 卵巢過度刺激綜合征

卵巢過度刺激綜合征（overian hyperstimulation syndrome，OHSS）是輔助生殖技術超促排卵行卵巢刺激后出現的一種常見的醫源性并發癥，臨床癥狀包括卵巢增大、腹脹、惡心、胸水、腹水和血栓形成，甚至發展到肝腎功能衰竭等。目前其發病原因尚不完全清楚，學者們推測可能與VEGF存在有關。VEGF在正常的卵巢中便有表達，在超排卵過程中，無論是多個卵泡的發育還是卵子的成熟，以及卵巢內分泌功能的增強，都有大量VEGF的分泌。大量產生VEGF是發生OHSS的始動因素[13]，OHSS患者卵泡液VEGF濃度一般為500～1200ng/L，高于血清水平數十倍至數百倍。國內張亞杰等[14]研究顯示，卵泡液VEGF濃度約為同期血清的7.79倍，證明了VEGF的卵巢源性。OHSS患者卵泡液VEGF水平顯著高于對照組，故認為卵泡液VEGF水平可以預測OHSS的發生。梁衛華等[15]研究認為，卵泡液水平與血清VEGF、卵泡數目呈正相關，與性激素、其他時期VEGF水平均無相關性，卵泡液中高水平的VEGF與OHSS發病有關，還認為將卵泡液VEGF水平作為預測OHSS發生的指標，其敏感度和特異性均高于臨床常用的以HCG肌內注射日E2值為預測值的指標。由于卵泡液中VEGF濃度水平較高，對試劑盒的要求相對較低，因此，檢測卵泡液中VEGF水平適于在臨床工作中推廣。同時，張亞杰等[14]研究顯示，OHSS組在中黃體期血清VEGF才出現顯著性升高，此時OHSS癥狀多已經出現，故認為血清VEGF沒有預測價值。但亦發現血清VEGF濃度變化與OHSS的臨床發病存在一致性。在OHSS發病過程中，血清VEGF水平隨患者癥狀緩解逐漸降低，說明血清VEGF水平可以監測OHSS的臨床治療效果及預測其發病趨勢。總之，通過VEGF的動態監測可以盡早發現多卵泡的形成，有利于臨床的早期預防和治療。

2.5 子宮內膜異位癥

該病是指活性子宮內膜組織細胞，經血液逆流至子宮腔被覆粘膜以外的其他組織后，躲過或破壞局部的免疫防衛系統，營建自己的血管網而生長。而促進血管的營建正是VEGF的功能之一。此類患者中的VEGF主要來源于腹腔液中激活的巨噬細胞和異位子宮內膜細胞產生。國內劉愛連[16]研究結果顯示在子宮內膜異位癥（EMS）患者血清和腹腔液中VEGF的水平升高，說明VEGF等血管生成促進因子不但通過腹腔和組織局部旁分泌途徑發揮作用，也可能通過內分泌途徑刺激機體內的異位內膜生成新生血管。明顯增加的VEGF表達使子宮內膜間質血管滲透性增加，導致間質水腫和纖維素沉積，并誘導血管大量的生成，為子宮內膜侵入子宮肌層和其他組織創造條件。此外，VEGF還可以促進并維持異位病灶及周圍組織的血管活性，加速異位內膜的種植和增殖。可能受異位內膜VEGF高表達的影響，子宮內膜侵入子宮肌層后，該異位的內膜周圍子宮肌層的VEGF表達強度明顯高于正常肌層，這種高水平的VEGF便得以促進異位內膜及周圍肌層血管生成。所以VEGF的存在是該病發生的重要因素和標志之一，故檢測血清VEGF水平可有助于此類疾病的早期診斷。

總之，隨著現代生命科學和其他相關學科的不斷地發展，對于VEGF的研究將會越來越深入，尤其是在利用克隆技術對VEGF及其受體的進一步研究和處理，將會給上述疾病的預防和診治產生更深遠的影響。

[1]汪俊元,王安才,曹蘅等.血管內皮生長因子與血管重構的關系及阿托伐他汀干預作用[J].中國現代醫學雜志,2009,19(9):1379.

[2]Morishita C,Jin E,Kikuchi M,et a1.Angiogenicswichinginthe alveolarcapillariesin primary lungadenocarcinomaand squamous cellcarcinoma[J].J Nippon Med Sch,2007,74(5):334-354.

[3]Duh E,Aiello LP.Vascular endothelial growth factor and diabetes.The agonist versus antagonist paradox[J].Diaebtes,1999,48(10):1899-1906.

[4]陳愛平,楊蕊蕊,張紅玲等.EGFR和VEGFmRNA在上皮性卵巢癌組織中的表達及其臨床意義[J].中國腫瘤生物治療雜志,2008,15(4):388-392.

[5]李桂芳.卵巢癌組織中C-erbB-2、p53、VEGF的表達變化及意義[J].山東醫藥,2009,49(34):75-76.

[6]李力,王麗梅,張偉等.卵巢惡性腫瘤患者測定血管內皮生長因子的臨床價值[J].中華婦產科雜志,2003,38(2):72-74.

[7]Duyndam MC,Hilhorst MC,Schluper Hm,et al.Vascular endothelial growth factor 165 overexpression stimulates angiogenesis and induces cyst formation and macrophage infiltration in human overian cancer xenogradts[J].Am J Pathol,2002,160(3):537-584.

[8]吳賢敏,謝賢鏞,劉東.子宮頸癌組織中VEGF、Ki-67的表達及意義[J].山東醫藥,2009,49(3):66-67.

[9]姜星,李敏,雷瑛等.VEGF在子宮頸癌及上皮內瘤變中的表達[J].中國婦幼保健,2007,22(32):4596-4598.

[10]吳志華,高秀艷.子宮頸癌組織中促血管生成因子的表達及其與新生血管的關系[J].中華婦產科雜志,2003,38(1):41-43.

[11]肖春衛,何倩,陳立平.子宮肌瘤中血管內皮生長因子及孕激素受體的表達[J].現代腫瘤醫學,2010,18(1):140-141.

[12]Hyder SM,Huang JC,Nawra Z,et a1.Regulatio nofvascular endothelila growthfactor expression by estrogensand progestins[J].Envior Helath Perspect,2000,108(Suppl 5):785-790.

[13]張寶清,肖淑輝.OHSS患者卵泡液及血清VEGF、NO、淋巴細胞CD25變化及其臨床意義[J].山東醫藥,2006,46(20):36-37.

[14]張亞杰,陳子江,王建業.VEGF對卵巢過度刺激綜合征的預測和監測價值[J].中國醫師雜志,2005,7(2):164-166.

[15]梁衛華,陳士嶺,邢福祺.血管內皮生長因子在預測卵巢過度刺激綜合征中的作用[J].中華婦產科雜志,2002,36(11):156-158.

[16]劉愛連.子宮內膜異位癥患者血清及腹腔積液中VEGF含量的測定[J].中國現代醫生.2009,10,47(30):30-31.