Anti-VEGF治療濕性老年黃斑變性的臨床評估及應用

李海蓉 李建華

東風汽車公司襄樊醫院（441004）

老年黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）是導致歐美國家老年人致盲的主要原因之一[1]，在我國也呈上升趨勢。它分為干性和濕性，其中濕性老年黃斑變性只占總發病率的10%，卻能導致90%的患者視力嚴重下降[2]，主要的病理改變為脈絡膜新生血管的形成。目前，治療濕性老年黃斑變性的主要方法有經瞳孔熱療（transpupillary thermotherapy，TTT），光動力學療法（photodynamic therapy，PDT）以及近年來出現的抗血管內皮生長因子抑制劑（Antivascular endothelial growth factor，anti-VEGF） 藥物治療，Anti-VEGF藥物治療的臨床研究已顯示出明顯的療效和廣闊的臨床應用前景。

1 VEGF的發病機制

VEGF是目前已知作用最強的促血管生成因子，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-E和血小板生長因子，其中VEGF-A是導致新生血管形成的主要調節因子[3]。它按照氨基酸數目分121、145、148、162、165、183、189、206幾種亞型，121型和165型是視網膜最多產物，其中165型又是導致病理改變的主要亞型[4]。VEGF通過與血管內皮細胞膜上的酪氨酸激酶受體特異結合，促進血管內皮細胞分裂、增殖、遷移，誘導水解蛋白酶活性上調，從而降解細胞外基質并形成新生的毛細血管芽胚，新生血管通透性高，不穩定，使血漿大分子外滲沉積在血管外基質中，從而引起病理改變[5]。

2 Anti-VEGF藥物及臨床研究

Anti-VEGF藥物可與VEGF選擇性或非選擇性的結合，抑制其生物活性從而達到阻止新生血管形成的目的。目前臨床用于治療濕性AMD的主要anti-VEGF藥物為Macugen （Pegaptanib）、Lucentis（Ranibizumab）、Avastin （Bevacizumab），另外還有兩個尚未用于臨床，但已經進入了臨床三期試驗的新藥Trap-Eye和Cand5（bevasiranib），它們的用藥途徑均為經玻璃體內注射。

2.1 MACUGEN （Pegaptanib sodium 0.3mg/6周; Eyetech/Pfizer）

Macugen的有效成分為Pegaptanib，是一種寡核苷酸適體，相對分子質量50×103，可與VEGF-A165的肝素區特異性的結合而抑制其生物活性[6]，玻璃體內的半衰期為10d，最大藥物濃度為80ng/mL[6]。為了評估Macugen治療濕性老年黃斑變性的有效性和安全性，Eyetech公司進行了 VISION[7]試驗。

VISION是一個2年的隨機對照雙盲臨床試驗。試驗中，1186位濕性老年黃斑變性患者按照1∶1∶1∶1被隨機分為玻璃體內每6周注射一次Macugen 0.3mg組、0.5mg組、3mg組和安慰劑對照組，連續注射54周。

54周時，顯示用Macugen治療組患者（按照早期治療糖尿病視網膜病變視力表測量）平均視力下降＜15個字母的比例為70%，比對照組55%要高15%（P＜0.001）；平均視力下降＞30個字母以上的患者比例為10%，比對照組22%要低12% （P＜0.001）。在治療過程中，眼內炎（1.3%），晶狀體損壞（0.7%），視網膜脫離（0.6%）為最嚴重的不良反應，比例均較低。

54周之后，治療組分成了繼續用藥組和停止用藥組，102周后，結果顯示繼續用藥組患者視力下降＜15個字母的比例為84.2%，比停用組的比例71.9%要高12.3%（P=0.0439）。

VISION試驗驗證了Macugen治療濕性AMD是安全有效的，于2004年12月被美國食品和藥物監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用來治療濕性AMD。

2.2 LUCENTIS （Ranibizumab 0.5mg/4周; Genentech/Novatis Ophthalmics）

Lucentis有效成分是Ranibizumab，是重組單克隆抗體片斷，相對分子質量為48×103，它可以和所有的VEGF-A亞型結合[8]。玻璃體內的半衰期和最大血藥濃度分別為2.8d和162ng/mL[9]，生物有效治療濃度可以維持近1個月，并且血清濃度比眼內的濃度要低1000～2000倍[10]。

Genentech公司對Lucentis進行了一系列的大型臨床試驗，其中兩個2年的隨機雙盲對照臨床試驗MARINA和ANCHOR為最關鍵的試驗，并且靠這兩個試驗于2006年6月通過了FDA對Lucentis的認證。

2.2.1 MARINA試驗[11]

MARINA 試驗征集了716個以少量新生血管膜型和隱匿新生血管膜型為主的濕性AMD患者，他們按1∶1∶1被隨機分為每月注射一次Lucentis 0.3mg組、0.5mg組和安慰劑對照組。

12個月后，顯示0.3和0.5 mg治療組患者平均視力下降＜15個字母比例分別為94.5%和94.6%，比用安慰劑對照組的比例62.2%要高32.3%和32.4%（均為P＜0.001）；平均視力提高分別為6.5和7.2個字母，而對照組患者平均視力下降10.4個字母，相差16.9和17.6個字母（均為P＜0.001）。

24個月后，顯示0.3和0.5 mg治療組視力下降＜15個字母的患者數比例為92.0%和90.0%，而對照組為52.9%（均為P＜0.001）。

治療過程中，眼內炎患者占1.0%。嚴重葡萄膜炎患者占1.3%。常見但輕微的不良反應有結膜出血、眼痛、眼內壓輕微增高等。

此觀察研究結果肯定了Lucentis治療以少量新生血管膜型和隱匿血管膜型為主的AMD的有效性和安全性。

2.2.2 ANCHOR試驗[12]

ANCHOR試驗征集了423個以典型的新生血管膜型為主的AMD患者，他們按1∶1∶1被隨機分為每月注射Lucentis 0.3mg 組，0.5mg組和每3個月行一次PDT治療組。

12個月時，顯示0.3和0.5mg治療組患者平均視力下降下于15個字母分別為94.3%和96.4%，PDT治療組為64.3% （均為P＜0.001）；平均視力提高8.5和11.3個字母，而PDT組患者平均視力下降9.5個字母，相差18.0和20.3個字母（均為P＜0.001）。

Lucentis治療組，眼內炎發生率為1.4%和嚴重葡萄膜炎為0.7%。易發生的輕微眼部不良反應跟MARINA結果一致。

此臨床試驗顯示出Lucentis對于治療典型新生血管膜型AMD的安全性及其有效性。

2.2.3 其他關鍵臨床試驗

為了評估Lucentis和PDT聯合治療典型新生血管膜型AMD的安全有效性，Genentech公司進行了2年的隨機試驗FOCUS[13]，該試驗用Lucentis和PDT聯合治療與單用PDT治療相比較，結果顯示，聯合治療組效果更好，并且聯用Lucentis可以減少患者行PDT的次數。但聯合治療組出現的嚴重不良反應有葡萄膜炎（12.4%）和眼內炎（2.9%），而單PDT組發生率均為0%，但通過適當調整注射Lucentis和行PDT治療的間隔時間后，可明顯降低發生率。

為了觀察延長Lucentis的注射的間隔時間是否仍能達到理想的治療效果，Genentech又進行了另一個2年隨機雙盲對照的臨床試驗PIER[14]。方法為前3個月連續每月注射一次，之后每隔3個月注射一次。結果顯示，前3個月連續注射0.3和0.5 mg Lucentis組患者視力提高分別為2.9和4.3個字母，之后每隔3個月注射一次，平均視力呈下降趨勢。該試驗患者視力提高沒有MARINA和ANCHOR明顯，表明有些患者每月注射一次Lucentis能達到更佳的治療效果。

但另一個小規模的非隨機臨床試驗PrONTO[15]，成功的做到了在保持藥物療效的同時減少了注射次數。它是在光學相干斷層掃描儀（coherence tomography，OCT）的監測下重復注射Lucentis。標準為：①視力下降5個字母以上合并OCT發現黃斑滲液；②OCT顯示中央視網膜厚度（central retinal thickness，CRT）增加100μm以上；③發現新的脈絡膜新生血管；④發現新的黃斑出血；⑤OCT檢查到持續的黃斑滲液，出現以上五種情況時才重復注射。12個月后，患者平均注射5.6支Lucentis，平均視力提高9.3個字母，該試驗還發現患者視力改變和CRT存在相關性。

最近HORIZON試驗[16]也公布了結果，它是在MARINA，ANCHOR 和FOCUS患者病眼內再注射Lucentis治療的延期1年試驗，該試驗顯示出Lucentis在治療濕性老年黃斑變型上的長期有效性和安全性。

2.3 AVASTIN （Bevacizumab，1.25 mg; Genentech/Novatis Ophthalmics ）

Avastin已經被FDA批準治療一些腫瘤，但尚未被FDA批準治療濕性AMD。一些臨床工作者發現它跟Lucentis有近似的效果，而且價格比Lucentis要低很多，所以現已比較廣泛的作為off-label藥用于臨床治療濕性AMD[17,18]。

Avastin 有效成分為Bevacizumab，是完整的單克隆抗體，相對分子質量149×103，長度大約是Lucentis的3倍，可以和VEGF-A的所有亞型有很高的親和力[19]。玻璃體內半衰期和最大藥物濃度分別為4.32d和400ng/mL[9]。Avastin曾被報道不能穿透視網膜神經層，因此中止了它在這方面的研究[20]，但隨后的報道又發現它可以穿透并且能到達視網膜下區域和毛細血管[21]，所以又開始了對它的臨床研究。

CATT[22]是一個正在進行的比較Avastin與Lucentis的大型隨機臨床試驗，主要評估一年后的視力變化。另外的一些附加結果包括：注射的最佳數量，OCT變化，視力變化在15個字母內的患者比例、藥物不良反應、治療費用等。如果該試驗能肯定Avastin在治療濕性AMD的臨床作用，它將大量用于臨床治療濕性AMD，在美國將每年節省約30億美元。

2.4 VEGF Trap-Eye （Regeneron）

VEGF Trap-Eye[23]，是新發現的anti-VEGF的重組蛋白，相對分子質量110×103，它對所有VEGF-A和血小板生長因子有很高的親和力（比Lucentis親和力要高140倍）。

一個隨機雙盲的臨床試驗Clear-it 2[24]，于2008年9月底在美國眼底年會上公布了結果。結果表明在54周時患者平均視力提高9個字母，平均CRT下降161μm（P＜0.0001） ，并且它的作用時間比較長，在連續3個月注射后，再需重復注射的平均間隔時間為129d，治療過程中，患者表現出良好的耐受性。

現在正在進行關于它的兩個大型3期臨床試驗VIEW1 [25]和VIEW2[26]，試驗將在世界各地征集2400位濕性老年黃斑變性患者，對VEGF Trap-Eye 進行臨床比較。

2.5 CAND5 （Bevasiranib ; OPKO Health）

Cand5 [27]是一種小分子mRNA干擾素，作用靶點不同于前面介紹的藥物，它不能直接作用于VEGF-A，而是靠阻斷合成VEGF-A的mRNA而減少VEGF-A的生成，從而達到治療的目的。

Ⅱ期臨床試驗CARE[27]用于129個以典型性新生血管膜型和少量新生血管膜型的患者治療，結果顯示出良好的藥物有效性和安全性，并且它的作用時間比較長，平均再需注射時間間隔在0.2 mg 劑量組為153d，其他高劑量組間隔時間更長。現在關于它和Lucentis比較的Ⅲ期臨床試驗 CARBON[28]正在進行中。

3 展 望

隨著這些anti-VEGF藥物的出現以及在臨床試驗中顯示出來的傲人結果，使濕性老年黃斑變性的治療已經邁向了一個新的臺階，但還存在很多問題有待進一步研究，如何調整注射間隔時間還沒有明確的判斷標準。

除此之外，關于濕性AMD的治療還有很多新藥正在研究中，如抗血管生長因子受體抑制劑如TG100801、Vatalanib、Sirna-027等；抗炎類藥如Retaane、Kenalog等，以及一些特殊靶點的藥物如Zybrestat、AdPEDF、JSM6427等，它們與Anti-VEGF有不同的作用機制和不同的用藥途徑，如果聯合運用可能會達到更好的治療效果，更少的藥物不良反應。因此，關于老年黃斑變性進一步的研究將會轉向如何更好地聯合治療，相信隨著這些研究的深入以及臨床經驗的積累，有望在治療滲出型AMD有更新的突破，給廣大患者帶來更多的福音。

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