長春瑞濱聯合順鉑治療45例蒽環類耐藥轉移性乳腺癌療效及不良反應

莫軍揚,黃 平,莊亞強,韋長元,張敏敏

(廣西醫科大學第五附屬醫院乳腺外科,柳州 545006)

長春瑞濱聯合順鉑治療45例蒽環類耐藥轉移性乳腺癌療效及不良反應

莫軍揚,黃 平,莊亞強,韋長元,張敏敏

(廣西醫科大學第五附屬醫院乳腺外科,柳州 545006)

目的研究長春瑞濱聯合順鉑(NP方案)對蒽環類耐藥轉移性乳腺癌治療療效與不良反應。方法對符合標準的45例蒽環類耐藥轉移性乳腺癌患者給予長春瑞濱聯合順鉑方案治療,長春瑞濱25 mg/m2靜脈推注,d1、8,順鉑30 mg/m2靜脈滴注,d1～3,每3周重復1次。治療2個周期以上,對其有效率及不良反應進行分析。結果全組45例共完成120個周期的治療,中位數為4個周期,均可評價療效。有效率為64.4%,其中完全緩解 7例,部分緩解22例,穩定11例,進展 5例。不良反應主要為骨髓抑制及胃腸道反應。結論長春瑞濱聯合順鉑方案治療轉移性乳腺癌經初步觀察有一定的療效,其不良反應患者可以耐受。值得臨床推廣和進一步研究。

長春瑞濱;順鉑;乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,近年來在中國的發病率有明顯增多趨勢。在發達國家,乳腺癌占女性常見惡性腫瘤首位。乳腺癌具有易復發和多途徑轉移的特性。轉移性乳腺癌屬非治愈性腫瘤,主要治療手段是聯合化療,且通常為姑息性治療[1]。近年來,隨著抗腫瘤新藥的開發和臨床應用,以長春堿類藥物長春瑞濱為主的化療方案顯示了良好的療效。本科在2005年6月至2008年4月對45例晚期乳腺癌患者給予長春瑞濱聯合順鉑(NP方案)治療蒽環類耐藥轉移性乳腺癌,并對其療效和不良反應進行分析報道。

1 臨床資料

1.1 研究對象 收集本科2005年6月至2008年4月收治的經病理學檢查證實的45例女性轉移性乳腺癌病歷資料。全部為手術后復發、轉移。均符合以下條件:(1)經病理學或細胞學檢查證實為乳腺癌,腋窩、鎖骨上窩淋巴結轉移、胸壁局部復發均為病理檢查證實;(2)經ECT、CT、M RI檢查提示有淋巴結、肝、肺、胸壁轉移或檢查證實有轉移;(3)有可評價療效的客觀指標;(4)Karnofsky評分在60分以上;(5)預計生存期大于或等于3個月;(6)近 1個月內未行放、化療治療;(7)血常規、肝腎功能和心電圖檢查正常。均曾采用含蒽環類(如CAF、CEF)等化療方案。CAF方案:環磷酰胺(CTX)500 mg/m2,第28天重復,阿霉素(ADM)30 mg/m2,第 1天、第 8天各 1次,第28天重復,5-氟尿嘧啶(5-FU)500 mg/m2,第 1天、第8天各1次,第28天重復,6周期為1個療程。CEF方案:5-氟尿嘧啶(5-FU)500 mg/m2,第1天、第8天各1次,第28天重復,表阿霉素(EPI)70 mg/m2,第 28天重復,環磷酰胺(CTX)500 mg/m2,第28天重復,6周期為1個療程。中位腫瘤進展時間(TTP)11.5個月。45例患者年齡28～71歲,中位 50歲。病理分型:浸潤性導管癌28例,單純癌10例,髓樣癌4例,浸潤性小葉癌2例,Paget病并乳腺浸潤性導管癌1例。轉移部位:骨18例,淋巴結10例,其中同側腋窩淋巴結6例,同側鎖骨上窩淋巴結4例;肺6例,肝 5例,胸壁 4例,顱腦 2例。轉移病灶數目:1個病灶23例,2個病灶15例,3個及以上病灶7例。月經情況:未絕經26例,已絕經19例。激素受體陽性20例,激素受體陰性25例。

1.2 治療方法 長春瑞濱(江蘇豪森藥業股份有限公司)25 mg/m2靜滴,d1、8。順鉑(江蘇豪森藥業股份有限公司)(DDP)30 mg/m2+水化,靜滴,d1～ 3。21d為1個周期,一般至少用2個周期。全部病例不預防性使用粒細胞集落刺激因子(C-CSF)類藥物,但出現Ⅱ度以上的血液學毒性時,則使用C-CSF治療。在接受治療前根據白細胞、血小板計數及非血液毒性的臨床評估進行劑量調整。治療中常規應用5-HT3受體拮抗劑類藥物止吐。

1.3 療效及不良反應評價標準 客觀療效評價按WHO實體瘤客觀療效評價標準,療效評價分為完全緩解、部分緩解、穩定和進展,有效率為完全緩解加部分緩解。不良反應按WHO急性及亞急性毒性標準分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共5個等級。

2 結 果

2.1 療效 45例患者均按計劃完成至少2個周期化療,總治療周期數為120個周期,中位數為4個周期,有效率為64.4%(29/45)。其中完全緩解7例,部分緩解22例,穩定 11例,進展5例。轉移部位與療效關系:肺、骨、肝臟、腦、淋巴結和胸壁轉移分別為 50.0%、66.7%、60.0%、50%、70.0%、75.0%,絕經前患者有效率為65.4%,絕經后患者有效率為 63.2%,近期療效與激素水平、Her-2水平無關(P＜0.05),見表1。

表1 NP方案治療蒽環類耐藥轉移性乳腺癌影響因素與療效

表2 45例NP方案治療蒽環類耐藥轉移性乳腺癌不良反應

2.2 不良反應 NP方案的不良反應以骨髓抑制及胃腸道反應最為常見,全組出現白細胞減少40例,占88.9%(40/45),Ⅲ+Ⅳ度粒細胞減少7例(17.5%),經減量或應用C-CSF后恢復;貧血28例,Ⅲ+Ⅳ度占28.6%,Ⅲ+Ⅳ度血小板減少1例,占25.0%。未出現因血小板下降而導致出血的患者。惡心、嘔吐發生率為 93.3%,Ⅲ+Ⅳ度為 2.4%,采用昂丹司瓊、托烷司瓊等止吐治療,惡心、嘔吐發生率減少。肝功能損害5例,Ⅲ+Ⅳ度發生率為20.0%。其他不良反應包括心臟毒性、發熱、脫發等,45例患者未發生化療相關性死亡。因全組患者均行頸靜脈置管化療,未出現明顯靜脈炎現象,見表2。

3 討 論

近年來,乳腺癌的發病率呈逐年上升趨勢,嚴重危害女性的生命健康。由于診斷和治療水平的提高,乳腺癌患者的病死率逐年下降,但是仍有30%的患者在術后5年內發生復發或轉移。蒽環類和紫杉類被認為是最有效的治療藥物,通常聯合應用于一線方案,因而在轉移性乳腺癌中使用蒽環類藥物已產生耐藥而導致治療失敗。在蒽環類和紫杉類藥物治療失敗后,多數轉移性乳腺癌仍然可能接受進一步化療,但是沒有標準的化療方案。根據國外文獻報道,長春瑞濱是常用而且具有較高的客觀有效率的藥物[2],單藥一線治療轉移性乳腺癌有效率為40%～60%,在二線、三線治療中也有滿意療效[3]。

長春瑞濱是1974年由法國學者Potie半合成的新型長春堿類藥物,它通過阻止微管蛋白聚合形成微管和誘導微管解聚,使細胞停止于有絲分裂中期,從而抑制腫瘤生長,產生抗腫瘤的作用。且與蒽環類無交叉耐藥,顯示出長春瑞濱在晚期乳腺癌治療中的重要地位[4]。順鉑為細胞周期非特異性藥物,對乳腺癌、肺癌等多種腫瘤有效,是臨床上常用的廣譜抗癌藥物。順鉑和長春瑞濱的作用靶點不同,兩藥聯用有可能提高療效。順鉑在體外實驗中也證明了諾維本與順鉑聯有協同作用,且與乳腺癌的其他化療藥物無交叉耐藥[5]。

美國貝魯特大學通過10年的研究證實[6],順鉑聯合長春瑞濱治療一線、二線治療失敗的浸潤性乳腺癌,與其他新輔助治療藥物效果一樣。Shamseddine等[7]報道順鉑聯合長春瑞濱治療35例晚期浸潤性乳腺癌有效率達64%,中位生存期為19個月。2006年文國娟等[8]報道NP方案治療晚期乳腺癌63例,有效率為58.73%。

本科自2005年6月開始采用順鉑聯合長春瑞濱的化療方案(NP方案)治療接受過蒽環類藥物治療失敗的晚期乳腺癌患者,觀察其療效和不良反應,結果顯示45例患者總有效率為64.4%(29/45),與上述報道基本一致。45例患者均按計劃完成至少2個周期化療,總治療周期數為120個周期,其中完全緩解7例,部分緩解22例,穩定11例,進展5例。轉移部位與療效關系:肺、骨、肝臟、腦、淋巴結和胸壁轉移分別為50.0%、66.7%、60.0%、50%、70.0%、75.0%,絕經前患者有效率為65.4%,絕經后患者有效率為63.2%,近期療效與激素水平、Her-2水平無關(P＜0.05)。

本方案主要不良反應為骨髓抑制,以白細胞減少為主,經C-CSF治療后基本均能恢復正常。其次為胃腸道反應,以惡心嘔吐常見,經5-HT3受體拮抗劑、地塞米松及安定相應治療,不影響化療的正常進行。長春瑞濱易刺激血管內皮細胞、血小板或(和)嗜酸性細胞,導致組織胺和5-HT介質釋放,引起靜脈血管區的疼痛和皮膚紅斑,因均采用大靜脈置管及對癥處理,本組未見靜脈炎的發生。本組Ⅲ+Ⅳ度血小板減少發生率為25.0%,經輸注血小板、應用白介素-2等治療,無1例發生明顯的出血現象。

[1] 徐蕾,羅榮城.紫杉醇.吉西他濱分別聯合順鉑治療晚期乳腺癌的臨床研究[J].重慶醫學,2005,34(3):440.

[2] Schmid P,Possinger K.Chemotherapy for metastatic breast canser[J].Zentralbl Gynakol,2006,128(6):318.

[3] 孫燕,周際昌.臨床腫瘤內科手冊[M].北京:人民衛生出版社,2003:301.

[4] 徐兵河,袁梵,馮繼峰.洛鉑聯合長春瑞濱治療晚期乳腺癌33例的臨床療效[J].臨床腫瘤學雜志,2006,11(12):877.

[5] Bonadonna G.Vinorelbine:an active non cross-resistant drug in advanced breast cancer,Results from a phase II study[J].Breast Cancer Research and Treatment,2003,45:285.

[6] Shamseddine A,EI-Saghir N,Chehal A,et al.CisPlatin and vinorelbine(PVn)for the treatment of advanced breast cancer:10 years of experience[J].J Med Liban,2004,52(3):126.

[7] Shamseddine A,Khalifeh M,Chehal A,et al.A clinical phase II study of cisplatinum and vinorelbine(PVn)in advanced breast carcinoma(ABC)[J].Am J Clin Oncol,2005,28(4):393.

[8] 文國娟,梁彬,鄭玉軍.AT和NP方案治療晚期復發轉移性乳腺癌近期療效觀察[J].大連醫科大學學報,2006,28(5):393.

Efficacy and toxicity of Navelbine combined with Cisplatin treatment for 45 patients of failed to anthracycline-based chemotherapy on metastatic breast cancer

MO Jun-yang,HUANGPing,Z HUANGYa-qiang,et al.
(Departmentof Breast Surgery,Fif th Hospital of Guangxi Medical University,Liuzhou,Guangxi545006,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and toxicity of navelbine(NVB)combined with cisplatin(DDP)treatment for metastatic breast cancer who had failed to anthracycline-based chemotherapy.MethodsFourty-five patients of metastatic breast cancer

NVB 25 mg/m2,iv,d1,8 combined with DDP 30 mg/m2i.vdrip,d1-3 and repeated every 3 weeks.All enrolled patients recerved at least 2 cycles of treatment.ResultsOverall 120 cycles were given to the 45 patients enrolled into the study(mean 4).All could be evaluated.The response rate was 64.4%,seven patients achieved complete response(CR),twenty-two patients achieved partial(PR),eleven patients achieved stable disease(SD),and five patients achieved progressive disease(PD).The major side effects were bone marrow suppression and gastrointestinal effects.ConclusionThe combined chemotherapy of Navelbine plus Cisplatin is effective and safe in the treatment of failed to anthracycline-based chemotherapy on metastatic breast cancer breast cancer.It is deserved to be spreaded and applicated.

navelbine;oisplatin;breast cancer

R737.9;R730.53

A

1671-8348(2010)07-0815-02

2009-08-29

2009-12-14)

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