喹諾酮類藥物在治療結核病中的作用

林海鷗 李麗霞

1 黑龍江省哈爾濱市胸科醫院（150056）

2 黑龍江省哈爾濱市傳染病院（150030）

喹諾酮類藥物治療肺結核有良好的藥物動力學性質，在臨床治療中已顯示出良好的結果，但尚未考慮作為異煙肼和利福平等同的替代藥物，并且應該至少與其他2種抗肺結核藥物聯用。喹諾酮類藥物用于治療肺結核時，應考慮患者個體敏感性、藥物動力學和毒性，還應得到肺結核專家的幫助。

1 藥動學特點

喹諾酮類藥物呈現濃度依賴性的殺菌作用，尤其是當其血清藥物濃度達到其最小抑制濃度的近30倍時，這種殺菌活性最為顯著。但若藥物濃度更高，則不利于抑制RNA和蛋白質合成，故殺菌作用反而會降低。

喹諾酮類藥物口服吸收良好，生物利用度均在中至優之間，口服給藥達到的血藥濃度可與靜脈內注射用藥水平媲美。

絕大多數喹諾酮類藥物經腎排泄。然而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星則通過肝臟排泄。為避免毒性，對有肝腎功能損害者，喹諾酮類藥物用藥劑量應予調整。絕大多數喹諾酮類藥物不會因為同時進食而致吸收降低。不過，喹諾酮類藥物可以鰲合鋁、鎂、鈣、鐵、鋅等陽離子，減少藥物和生物利用度，最終致血清藥物濃度和靶組織滲透性降低。

喹諾酮類藥物廣泛分布至整個機體，特別是泌尿道、呼吸道和體液。然而他們在前列腺液、唾液、骨和腦脊液中的濃度低于血清藥物濃度。曲伐沙星能夠通過未發炎的腦膜，加替沙星治療腦膜炎療效優于頭孢氨噻肟。

新喹諾酮類藥物的半衰期較長，可1次/d或2次/d給藥。喹諾酮類藥物具有1～2h的抗生素后效應。可以相應延長給藥間隔，減少給藥次數。

2 在治療結核中的作用

喹諾酮類藥物主要作用于細菌（結核分支桿菌）的脫氧核糖核酸（DNA）旋轉酶（拓撲異構酶Ⅱ）。喹諾酮除直接作用于DNA旋轉酶外，最近有報道發現拓撲異構酶Ⅳ是它們的第二個作用靶位。另外還具有抑菌和殺菌的體外活性，環丙沙星及氧氟沙星對結核分支桿菌具有很好的活性。左氟沙星具有更寬的抗菌譜且對多種細菌的抗菌活性是氧氟沙星的2倍。此外，新開發的氟喹諾酮有顯示更強大抗結核活性的品種。喹諾酮類藥物的抗結核分支桿菌作用均為殺菌作用。且喹諾酮藥物與一線或二線抗結核藥2藥或3藥組合應用時，可提高藥物的活性，左氟沙星與其他抗結核藥可能呈協同作用，喹諾酮與其他抗結核藥之間無交叉耐藥性。從藥代動力學特征上講喹諾酮類藥物口服后吸收迅速，生物利用度高，服藥后1～3h內出現血漿峰濃度。氟喹諾酮類藥物穩態濃度與單劑給藥后獲得濃度相近，并且在多次用藥后，在血清或各種體組織液中無臨床上明顯的蓄積作用。這些都有利于肺結核的長程治療。喹諾酮類藥物通過在肝臟代謝轉化或由腎排泄被清除，某些代謝物進入腸肝循環，通過糞便排出。氧氟沙星、環丙沙星、左氟沙星和司帕沙星很少被代謝并且幾乎以原型消除在尿中，氧氟沙星、左氟沙星的生物半衰期（t1/2）3～5h，司帕沙星的t1/2為17h，環丙沙星則部分通過肝代謝，部分通過腎排泄清除，其t1/2為 3～5h。氟喹諾酮通過抑制咖啡因的體內轉化使其血濃度積蓄升高，臨床表現為惡心、頭痛、失眠，甚至于心慌、肌肉震顫。故應避免環丙沙星與咖啡因并用，但氧氟沙星無妨。氧氟沙星是第一個用來治療結核病的氟喹諾酮類藥物，盡管人體最大耐受量為800mg/d，僅有中等程度的抗結核作用，但在治療結核病的應用中已取得肯定的療效。環丙沙星已試用于耐藥結核病和非結核分支桿菌病的治療，取得肯定療效。國內報道，聯用環丙沙星6個月治療復治菌陽肺結核，可取得較不用環丙沙星對照組高的痰菌陰轉率，與氧氟沙星方案比較二者療效相似。此外，環丙沙星作為抗結核方案部分延長給藥安全性已獲得證實。喹諾酮類藥物具有安全性高、不良反應少的特點，對于用于肺結核長程治療的此類藥物，大多數患者耐受性良好，不良反應發生率低，且多為輕中度，很少需要中斷治療。最常見的不良反應是胃腸反應，其中包括腹部不適、惡心、嘔吐、腹瀉和食欲不振等，都是胃刺激的結果。中樞神經系統反應的主要癥狀是頭痛、頭暈、失眠等，亦有含環丙沙星方案引起驚厥的報道，包括發熱、皮疹、瘙癢在內的過敏反應。肝功能異常多為血漿轉氨酶一過性升高，由于使用喹諾酮而導致肝功能衰竭的病例未見報道。雖然用喹諾酮治療的患者中有出現嗜紅細胞增多、白細胞減少、血尿等報道，但通常是輕微的，并且發生率很低。喹諾酮在長期臨床應用中其耐受性似較其他“二線”抗結核藥更優。

3 與抗結核藥的相互作用

拮抗作用：無資料證明喹諾酮類藥物與抗結核藥物之間具有任何拮抗作用。協同作用：喹諾酮在巨噬細胞內與一線抗結核藥物有協同作用，而與其他抗結核藥物合用為相加作用。

4 用法與用量

常用口服、靜脈注射、局部用藥。關于劑量目前尚有一定的爭議國際結核病和肺病聯盟認為只要患者能夠耐受，氧氟沙星可以用至800mg/d，1次/d。目前在結核病的治療中，用量為600～800mg/d，1次/d。左氧氟沙星最大劑量一日可用600mg。2001年對氧氟沙星在結核病患者的群體藥代動力學研究，發現了800mg/d，1次/d給藥，能取得較好的臨床療效具體根據患者的情況，考慮個體用藥。每日1次用藥量的優點：提高藥物的臨床療效，降低細菌耐藥性的產生，減少藥物在體內的蓄積，減輕患者的經濟負擔，提高患者對藥物的依從性，提高藥物的安全性。中國防癆協會推薦，強化期的劑量可用到600～800mg/d，左氧氟沙星最大劑量可用600mg/d。

具有較高抗結核活性、與其他抗結核藥無交叉耐藥性、口服方便、吸收迅速、分布廣泛、能在巨噬細胞中聚積以及不良反應少等特點的喹諾酮類藥物為結核病的治療增添了安全有效的新“武器”，特別是在不能耐受抗結核藥的副反應患者的治療中擔當著重要角色。隨著喹諾酮類抗菌藥基礎與臨床研究的不斷深入與擴展，新喹諾酮的出現，必將為結核病的控制和治療作出新貢獻。