甲狀腺癌的分子生物學研究狀態綜述

張玉超 申 虎 雷海龍 李化忠

內蒙古烏海市人民醫院腫瘤科（016000）

甲狀腺癌是內分泌系統較常見的惡性腫瘤之一，其中甲狀腺結節惡變率占5%～10%，占全身腫瘤的1%左右[1]。據2007年甲狀腺癌流行病調查顯示，甲狀腺癌發病率約為3.1/10萬，女性為10.6/10萬，年新增發病率為16%[2]。隨著分子生物學和甲狀腺癌研究的不斷深入，相關基因與甲狀腺癌發生、發展及轉歸的關系也逐漸成為研究熱點[3]。本研究通過對甲狀腺癌近年來分子生物學研究進展進行論述，擬探討特異性高、敏感性強、可信度高的腫瘤標志物，為臨床治療提供可靠的理論依據。

1 原癌基因和甲狀腺癌的關系

1.1 ret原癌基因

ret原癌基因是一種位于10號染色體10q11.2，全長60kb。編碼跨膜酪氨酸蛋白激酶受體，其對神經內分泌系統、腎臟發育、神經嵴細胞增殖分化及腸神經系統發育具有重要作用。ret原癌基因主要通過3種基因重排方式激活甲狀腺癌，ret原癌基因通過與17號染色體的RIα基因重排后將酪氨酸蛋白激酶功能區激活，傳導到下游信號，是細胞惡化。有研究表明[4]，retPTCI型是ret基因的主要重排形式，且僅僅表達于甲狀腺乳頭狀癌，甲狀腺乳頭狀癌ret/ptc陽性表達率為3%～67%，ret的重排多發生在腫瘤體積小、增殖活性少的早期，不發生遠處轉移。

1.2 BRAF基因

BRAF基因（鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1），是RAF基因中的一種，位于染色體7q34，有18個外顯子，編碼蛋白分子相對分子質量約94×103，具有783個氨基酸殘基。動物實驗表明[5]，BRAF V600E基因突變可能誘導甲狀腺癌，提示BRAF V600E可能激活甲狀腺乳頭狀癌。有研究發現[6]，29%～83%的人甲狀腺癌組織中可以檢測出BRAF T1799A基因突變，典型甲狀腺癌突變了約為60%，高細胞亞型甲狀腺癌突變率最高可達77%，濾泡亞型甲狀腺癌突變率最低為12%。由此提示，BRAF基因突變在甲狀腺癌的生長、浸潤和去分化的演變過程中都發揮著重要的作用。

1.3 Ras基因

Ras基因編碼同源性G蛋白，主要作用于細胞膜受體介導信號的傳遞。一般Ras基因突變主要發生在12、13、61密碼子，主要是阻斷Ras基因與GTP的作用，抑制Ras蛋白與GTP結合，阻礙激活MAPK和PI3K/AKT等信號通路，破壞GTP水解酶自我催化作用。Ras基因的持續激活作用于下游靶基因，其在乳頭狀甲狀腺癌的突變率為10%～20%，增加了甲狀腺癌的侵襲性，與甲狀腺癌的遠處轉移有關，Ras突變在濾泡狀甲狀腺癌的發生率為40%～50%，Ras的點突變可能引起濾泡狀甲狀腺癌的骨轉移密切相關[7]。

1.4 Trk基因

Trk基因主要定位在1q21～22，編碼細胞表面跨膜蛋白酪氨酸激酶-神經生長因子受體。Trk基因5’端和其他基因融合，進而激活甲狀腺乳頭狀腺癌的增殖分化，其在甲狀腺癌突變的表達率約為12%，但其與淋巴結轉移關系有待于進一步臨床探討。

1.5 PAX8-PPARγ基因

PAX8-PPARγ基因是由于細胞染色體異位畸變t（2；3）（q13；p25），導致PAX8和PPARγ融合在一起形成的。研究表明[8]，有53%的濾泡狀腺癌中的PAX8-PPARγ基因發生率重排，提示PAX8-PPARγ基因重排和濾泡狀腺癌發生、發展密切相關。同時有報道說明[9]，有部分PAX8-PPARγ基因重排的濾泡狀甲狀腺癌患者對半乳糖凝集素-3反應呈現陽性，對間皮抗原1反應呈現陰性；而在有Ras基因突變的濾泡狀甲狀腺癌患者的上述兩種反應分別呈現相反的結果，提示PAX8-PPARγ基因重排和Ras基因突變通過作用相反兩種途徑，誘導著濾泡狀甲狀腺癌的發生、發展甚至轉移。

1.6 erBb-2基因

erBb-2基因是一種表皮生長因子受體的同源性基因。雖然近年來關于erBb-2基因作為甲狀腺癌的致癌基因還未完全定論，但是有研究表明[10]，erBb-2基因編碼的蛋白在50%乳頭狀甲狀腺癌患者胞質表達，在40%濾泡狀腺癌的胞質和胞膜表達，75%甲狀腺髓樣癌表達，但同時在良性甲狀腺瘤也有58%的陽性表達，提示其誘發甲狀腺腫瘤惡性癌變的機制有待于進一步研究探討。

2 抑癌基因和甲狀腺癌的關系

2.1 p53基因

p53基因是研究較早的一種抑癌基因，其位于17q31，由393個氨基酸組成的核磷酸蛋白，是細胞周期的控制點。p53蛋白在不同類型甲狀腺癌組織中表達程度也不同，未分化癌最高可達87.5%，乳頭狀癌最低37.9%。另外有研究表明[11]，p53蛋白的陽性率包膜外浸潤型甲狀腺癌表達較高，提示p53基因突變可能誘發甲狀腺癌的惡行程度及侵襲性的增強。

2.2 PTEN基因

PTEN基因是一種位于10號染色體同源缺失性磷酸酶-張力蛋白的抑癌基因，其具有雙特異性磷酸酶活性，在甲狀腺癌中有不同程度的丟失或突變。目前研究認為[12]，PTEN基因缺失或突變，導致PIP3水平增高，特異性的增強了PI3K/Akt的信號轉導，誘發腫瘤細胞增殖和惡化。

2.3 Bcl-2基因

Bcl-2基因是編碼線粒體膜滲透性改變蛋白的一種抑癌基因。其發生突變可能使得線粒體內鈣離子和細胞色素C向外釋放，誘發甲狀腺癌的進一步發展。其乳頭狀甲狀腺癌的高表達為25%，中度表達為75%。

2.4 p16基因

p16基因是一種定位于9p21區，全長8.5kbp的多腫瘤抑制基因。甲狀腺癌患者的p16基因突變主要以其啟動子的甲基化為主。有報道表明[13]，濾泡狀癌50%、乳頭狀癌的44%均發生p16啟動子的高度甲基化，甚至有學者大膽的認為p16基因甲基化還參與甲狀腺癌的浸潤和遠處轉移，但還有待于進一步實驗證實[14]。

3 甲狀腺癌的腫瘤標志物

甲狀腺癌基因不同程度的變化還會激活體內一些生物活性物質的改變，其在甲狀腺癌的診斷治療過程中發揮著重要的作用[15]。①血清甲狀腺球蛋白是一種判斷甲狀腺濾泡狀癌、乳頭狀癌復發的重要糖蛋白。②血管內皮生長因子是一種與微血管密度密切相關的細胞因子，其表達異常也提示著甲狀腺癌的預后情況。③端粒酶是DNA和特異性蛋白組成的染色體末端特殊結構，其在甲狀腺癌的陽性率為81.1%。除了上述3種腫瘤標志物以外還有半乳糖凝集素3、胰島素樣激素3、基質金屬蛋白酶、組織金屬蛋白酶抑制劑、明膠酶B等分子標志物。

綜上所述，近年來隨著分子生物學技術的不斷發展和完善，但是癌基因和抑癌基因與甲狀腺癌的作用機理仍需要進一步完善，同時一些腫瘤標志物對于甲狀腺的診斷、預后具有重要的作用，可以為臨床診治提供可靠的理論參數。

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