中藥固體滴丸劑規模生產中工藝參數的設定

沈曼麗，王顯忠

（云南個舊生物藥業有限公司，云南 個舊 661000）

中藥固體滴丸劑規模生產中工藝參數的設定

沈曼麗，王顯忠

（云南個舊生物藥業有限公司，云南 個舊 661000）

目的 解決中藥固體滴丸劑規模生產無法順利進行的問題。方法 根據生產設備的型號及不同滴丸品種的性質重新設定各種工藝參數。結果 通過設定各種工藝參數，可以解決相關問題，以確保規模生產的順利進行。結論 應重視中藥固體滴丸劑的生產工作。

固體滴丸劑；規模生產；工藝參數

滴丸是固體分散體的一種形式，選擇不同的基質可以使藥物比表面積增加，因而有溶出快、生物利用度高、療效好、不良反應小、藥物穩定性好以及制備周期短、質量易控制等特點。固體滴丸制劑生產的工藝流程一般為：藥物+基質(熔融(滴制(冷凝成型(出丸(離心(篩選(干燥(質檢(分裝。滴丸制備的影響因素除藥物本身外，處方組成、藥液溫度、滴頭口內外徑、冷卻液的溫度和黏度、滴距、滴速、生產設備等均可影響滴丸的外觀和內在質量。筆者就以上因素對中藥固體滴丸劑規模生產中出現的問題進行分析并對相應的工藝參數進行設定。

1 藥物+基質

滴丸劑產品中的藥物均為中藥提取物或提純物，基質選用水溶性基質聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。藥物與基質的配比主要考慮藥物在基質中的分散性及兩者間的分散方式[1-2]。藥物與基質的選用和配比在小試優化試驗過程中一旦確定，在規模生產中也就隨之固定，不再考慮改變。

2 滴丸設備

我公司選購的設備是煙臺康達爾藥業有限公司的DWJ-2000D型自動化滴丸機?；緟禐椋汗ぷ麟妷?80 V；功率7.5 kW；滴盤可選配36，48，100孔，滴頭根據滴丸規格大小選購；工作效率3 600丸/h孔滴頭；調料罐容量60 L；滴罐容量1 000 g；外供氣壓力0.7 MPa；油箱容積100 L；外型尺寸為長2 000 mm×寬800 mm×高1 960 mm。該設備由藥物調劑供應系統、動態滴制收集系統、循環制冷系統、集丸離心系統（篩選振動干燥拋光系統）、計算機觸摸屏控制系統、在線清洗系統共7個系統組成，特點是從配料到待檢品一次生產完成。

滴頭因素：滴頭內/外徑的尺寸對滴丸的大小及料液在滴頭的集聚程度決定著滴丸的大小和形狀。筆者在小試過程中主要是利用設備供應商提供的單滴頭或9滴頭的小型滴丸機進行試制，由于試制系統與生產系統的差異，結果造成在購進大型滴丸設備后，所定制的滴頭尺寸大于或小于實際使用的尺寸。例如，在試產益肝靈滴丸時，由于定購的滴頭尺寸為小試時優化得到的數據即3.3～3.4/5.4(內徑 /外徑)，導致滴丸的平均丸重為（38 ±5）mg/丸，與質量標準規定的丸重（55 mg/丸）存在較大差異。在隨后的多次試產中，雖然也對料液的滴制溫度、滴速、滴距等參數作了各種調整，結果滴丸平均丸重都在45 mg/丸以下，均未能得到符合標準規定的丸重。經過對試制品的充分比較和分析，原因系滴頭內、外徑尺寸偏小所致，經與設備供應方多次溝通后，重新更換滴頭尺寸為4.8/5.5(內徑/外徑)，滴頭更換后試產得到的滴丸平均丸重符合質量要求。又如另一個滴丸產品銀黃滴丸，其小試所得參數為3.9/5.1(內徑 /外徑)，滴制時所得滴丸平均丸重60 mg/丸，比質量標準規定的丸重（49 mg/丸）偏重，也與滴頭尺寸偏大有關，經用不同大小的滴頭試驗，確定該產品使用滴頭尺寸為2.8/3.5(內徑 /外徑)。

滴盤因素：滴盤的選擇是滴丸成型的主要影響因素之一。滴孔數量不同的滴盤因對料液的阻滯程度不同，會造成滴罐內微壓差的改變，從而也會影響滴丸的成型。我公司在購進滴丸生產設備時配備了100孔和48孔兩個規格的滴盤。在益肝靈的試生產過程中，為便于觀察滴制過程及滴丸的成型情況，在固定符合要求的其他工藝參數和滴頭的前提下，將100孔滴盤更換成48孔滴盤進行滴制，結果滴丸呈泡狀（空心）、棒狀、拉絲狀滴出，而使用100孔的滴盤生產則從未發生這種現象。因此提示，滴盤和滴頭的選用應考慮料液的性質及其在滴制中的物理化學變化，各品種選用的滴盤和滴頭一經確定，則不可再變更。

3 熔融

熔融是滴丸制備的關鍵工序之一，藥物在基質中分散的均勻程度及丸重差異[3]能否符合質量標準皆與此工序密切相關。該工序在小試過程中基本沒有發現問題，但在使用大型滴丸機生產過程中就出現了許多問題：同一批滴丸呈現的顏色不同；藥物與基質熔融后的液體表面看似均勻，但其中包埋著不融性顆粒，有時可見糊化的較大不融物，這些顆粒或糊化物使管道堵塞導致無法滴制滴丸。

在生產益肝靈滴丸時，出現過滴丸顏色深淺不均和丸重差異過大的情況，經仔細觀察，系藥物與基質在熔融時分散不均勻和有氣體包封所致。根據該產品的提取物與基質的分散方式為分子狀態分散的特點，采取將提取物與基質充分混勻，混合物再過80目篩后，置調料罐內靜態熔融，從而解決了這一質量問題。

而在生產銀黃滴丸時，先將提取物與基質充分混勻并熔融的過程中，則無一例外地出現糊化的塊狀物，并造成管道和滴頭堵塞而無法滴出滴丸。經觀察和分析，系提取物與基質在局部混合不充分，由于基質包裹很少或無基質包裹，提取物與鍋壁接觸部的分散物在加熱熔融時會產生糊化的塊狀物，而這種塊狀物一旦形成，即變性并呈不可研細的硬質物，無論如何攪拌都無法將其分散，其中極小的糊化物若隨藥液滴出也會導致丸形不圓整而影響外觀質量。根據該產品的提取物與基質的分散性是提取物以微粒狀分散在基質中的特點，采取先將基質完全熔融，于不斷攪拌下逐步加入提取物至完全混勻并熔融的方法，解決了該產品結塊與熔融不均的問題。

4 滴制

4.1 藥液溫度

藥液溫度可影響到滴丸滴制時藥液的黏度、流動性及滴出時料液的瞬間內聚力。該參數的設定應根據藥物的具體性質、使用的設備及藥量的多少等綜合考慮。如燈盞花素滴丸在小試時所使用的設備為單滴頭機，試驗設定的最佳滴制溫度為75℃，但在大型滴丸機上滴制時得到的滴丸平均丸重為37 mg/丸，與質量標準的要求40 mg/丸偏小。若將溫度升高至85℃左右時滴制，其藥液的黏度略有降低，流動性略有增加，得到的滴丸平均丸重為35 mg/丸；將溫度升高至90℃左右時滴制，滴丸基本不成型。考慮到降低藥液的黏度及流動性，后續試制中將溫度降至65～68℃時得到的滴丸其平均丸重為40～41 mg/丸，繼續降低溫度至58～61℃時得到的滴丸平均丸重為42～43 mg/丸，因此將該產品在大型滴丸機生產時的滴制溫度設定為66℃左右。又如銀黃滴丸小試時得到的最佳滴制溫度為75℃，在大型滴丸機上滴制時得得到的滴丸平均丸重為35 mg/丸，與質量標準的要求49 mg/丸明顯偏小。若將溫度降至65℃左右時，滴出的平均丸重僅25 mg/丸左右，且丸型呈橢圓形，料液呈半固體狀。后續試制中將溫度提高至80～85℃得到的滴丸平均丸重為43～45 mg/丸，繼續升高溫度至88～91℃時得到的滴丸平均丸重為48～50 mg/丸，用該溫度重復試制2次，結果均符合質量標準，因此該產品在大型滴丸機生產時的滴制溫度設定為89℃左右。

4.2 滴速

滴速的快慢對滴丸成型有較大的影響。滴速過快，滴丸成形差或不成圓形；滴速過慢，則丸重偏重或偏輕。燈盞花素滴丸、益肝靈滴丸、銀黃滴丸等在使用大型滴丸機生產時，滴速的設定均與小試得到的最佳參數相似。增加滴速料液呈線狀流出，形成的凝聚物為長條形，而且會導致滴丸出口堵塞；降低滴速，滴丸因品種性質的不同而大于或小于質量標準的要求。

4.3 滴距

滴距的長短不同可使滴丸在進入冷凝液時發生丸型改變。在從滴頭滴入到冷凝液的過程中，因微重力所產生的加速度或料液本身內聚力的強弱不同，會使滴丸碎裂或粘連。如益肝靈滴丸，在小試時所得的最佳滴距為3 cm，在生產過程中由于生產設備及滴制系統發生了變化，使用此參數時滴丸進入冷凝液的瞬間被砸碎成一大、一小的2個滴丸，致使滴丸總體丸重變小。調整滴距為2.0～1.5 cm時，則不出現滴丸碎裂現象，若將滴距調整到小于1.0 cm時，滴丸來不及分離和收縮而呈連珠狀。因此，設定該產品的滴距為2.0～1.5 cm。銀黃滴丸小試最佳滴距為3～6 cm，生產時采用此參數也導致了滴丸碎裂，根據藥液的黏度及聚合力等因素，調整滴距為1.5 cm左右。

4.4 冷卻液

冷卻液主要選擇與水溶性基質不相溶的二甲硅油或液狀石蠟，應根據料液的黏度、密度（應與冷卻液的密度相近）等性質[1-2]在小試中進行優化選擇，經優化選定的冷卻液在規模生產時不再變更。冷卻液的作用是使滴丸收縮成型并使滴丸之間不發生粘連。冷卻液的溫度設定對滴丸的形狀有較大影響。其溫度從滴丸進入的上部到滴丸出口的下部呈梯級變化，溫度設定的合理與否，決定著滴丸的圓整性和光滑性。如銀黃滴丸小試時冷卻液梯度優化結果為上部30～40℃、中部15～30℃、下部5～15℃。規模生產時由于設備系統的變化，使用小試的優化參數滴出的滴丸普遍有拖尾現象，而且圓整度差。經觀察分析，原因是冷卻液溫度設定偏低，滴丸在進入冷卻液后來不及收縮成圓形即被冷卻液固化，故須適當調高冷卻液溫度。經不斷調整和觀察，最終設定冷卻液生產工藝參數為上部35～40℃、下部10～15℃。

5 小結

固體滴丸劑目前國內獲得生產批文的產品約70余種[4]，但能形成規?；a的僅有天津天士力和天津六中藥兩家公司的3～6個產品。造成該劑型生產不多的現狀與多方面的制約因素有關：首先，生產設備系列化的提供商很少，設備的選擇余地更小，從而制約了該劑型的生產。筆者在生產中明顯感覺到設備使用的不便，如制約滴丸成型的滴罐內液位顯示參數、滴罐內微壓差顯示參數、滴速等無設定系統，導致生產中需要不斷的經驗積累，從而制約生產的發展。其次，固體滴丸制劑可供選擇的基質和冷卻液相對其他固體制較少。再次，有關固體滴丸制劑理論研究及生產方面的報道很少；但實驗室各品種優化試驗的報道多，相當多的研發機構采用的是自制簡易滴丸裝置，試驗結果極不可靠，參考價值有限；研制品種中改劑型的偏多，低水平重復現象比較突出。這些問題都嚴重影響了中藥滴丸劑的發展[4]。但是，固體滴丸劑因生產周期短、產率高、生產中不產塵，有利于勞動保護且具有服用后起效快、生物利用度高等優點，仍然是其發展的優勢所在。

[1]奚念朱，顧學裘，陸 彬，等.藥劑學[M].第2版.北京：人民衛生出版社，1992：281-287.

[2]黃泰康.中成藥學[M].第2版.北京：中國醫藥科技出版社，1994：261-263.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[M].北京：人民衛生出版社，2005：附錄!K.

[4]閔 俊.中藥滴丸劑及其工藝研究進展[J].環球中醫藥，2008，1(4)：17-19.

TQ461

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1006－4931(2010）06－0035－02

沈曼麗，女，執業藥師，主要從事工藝技術及新產品開發和申報工作，（電話）0873-2226458（電子信箱）sml0620@sina.com。

2009－03－29）