6種他汀類藥物的電噴霧離子阱質(zhì)譜分析

王 楊,高麗英,吳艷平,孫 璐

(沈陽藥科大學(xué),遼寧沈陽 110016)

6種他汀類藥物的電噴霧離子阱質(zhì)譜分析

王 楊,高麗英,吳艷平,孫 璐

(沈陽藥科大學(xué),遼寧沈陽 110016)

采用電噴霧離子阱多級質(zhì)譜技術(shù)對6種他汀類藥物進(jìn)行系統(tǒng)研究,總結(jié)了該類化合物的電噴霧質(zhì)譜斷裂規(guī)律。根據(jù)主要藥效基團(tuán)存在形式的不同,分兩類解析。第一類:辛伐他汀和洛伐他汀在正離子模式下發(fā)生β,δ-二羥基戊內(nèi)酯開環(huán)斷裂,生成中性丟失 H2O、CO、CH3COOH的碎片離子;第二類:普伐他汀和阿托伐他汀在負(fù)離子模式下產(chǎn)生脫去104 u(3-羥基-1,4-丁內(nèi)酯和 H2)和160 u(3,5-二羥基-1,7-庚內(nèi)酯)的碎片離子;氟伐他汀和瑞舒伐他汀在負(fù)離子模式下產(chǎn)生脫去62 u(CO2和 H2O)的碎片離子,對該二級碎片離子進(jìn)行三級全掃描質(zhì)譜分析,產(chǎn)生脫去42 u(CH2=C=O)和96 u(環(huán)已烯-3-酮)的碎片離子。這些質(zhì)譜特征有助于他汀類藥物的結(jié)構(gòu)分析和鑒定。

他汀類藥物;多級質(zhì)譜分析;斷裂規(guī)律

他汀類降脂藥為細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶,即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HM G-CoA)還原酶抑制劑,是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類降脂藥物,常用的有辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀。瑞舒伐他汀是2002年在歐洲獲得上市批準(zhǔn)的最新他汀類藥物,臨床研究表明,瑞舒伐他汀為最強(qiáng)效的降脂藥物。他汀類藥物的結(jié)構(gòu)由兩部分組成:一部分為脫氫萘環(huán)和芳雜環(huán)等疏水性剛性平面結(jié)構(gòu);另一部分為由乙基或乙烯基相連的β,δ-二羥基戊酸(內(nèi)酯)結(jié)構(gòu),其中β,δ-二羥基戊酸是發(fā)揮活性的必需基團(tuán),根據(jù)存在形式分為兩類,第一類為以非活性內(nèi)酯環(huán)形式存在的前體藥物,它們在體內(nèi)代謝成相應(yīng)的β,δ-二羥基戊酸代謝物才能發(fā)揮藥理活性,包括辛伐他汀和洛伐他汀;第二類為直接以具有活性的開放酸鹽形式存在的藥物,包括普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀等[1-4]。

電噴霧離子阱質(zhì)譜法在化合物結(jié)構(gòu)分析方面有著廣泛的應(yīng)用。已有文獻(xiàn)[5]報道了辛伐他汀、洛伐他汀的質(zhì)譜裂解行為,關(guān)于其他4種他汀類藥物的質(zhì)譜斷裂行為尚未見報道。本研究采用電噴霧離子阱質(zhì)譜法對6種他汀類藥物進(jìn)行多級質(zhì)譜分析,解析碎片離子結(jié)構(gòu),總結(jié)質(zhì)譜斷裂規(guī)律,為同類化合物的結(jié)構(gòu)分析和鑒定提供理論依據(jù)。

1 試驗部分

1.1 主要儀器及實驗條件

A gilent 1100 SL型液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀:美國Agilent公司產(chǎn)品;M ass Frontier 3.0質(zhì)譜解析軟件:美國 Highchem公司產(chǎn)品。

質(zhì)量掃描范圍:m/z50～1 500;霧化氣壓力(N2):103 k Pa;干燥氣(N2)流速:5 L ·m in-1;干燥氣溫度:325℃;毛細(xì)管電壓:3.5 kV;碰撞氣:He;注射泵進(jìn)樣流速:5μL ·min-1。樣品溶于甲醇(色譜純),過0.45μm濾膜。

1.2 樣品

辛伐他汀和洛伐他汀:由沈陽華泰藥物研究有限公司提供;普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀:購自沈陽藥大藥房。6種藥物的結(jié)構(gòu)示于圖1。

圖1 辛伐他汀(a)、洛伐他汀(b)、普伐他汀(c)、阿托伐他汀(d)、氟伐他汀(e)和瑞舒伐他汀(f)的結(jié)構(gòu)式Fig.1 The structures of simvastatin(a),lovastatin(b),pravastatin(c),atorvastatin(d),fluvastatin(e)and rosuvastatin(f)

2 結(jié)果與討論

采用電噴霧離子化方式對6種他汀類藥物進(jìn)行質(zhì)譜分析。根據(jù)結(jié)構(gòu)將其分為兩類:第一類為含有β,δ-二羥基戊內(nèi)酯基團(tuán)的辛伐他汀和洛伐他汀,在正離子檢測方式下響應(yīng)較好,而在負(fù)離子檢測方式下無響應(yīng),因此選擇正離子檢測方式進(jìn)行多級質(zhì)譜分析。第二類為以開放酸鹽形式存在的普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀,在溶液中很容易解離為酸根離子,在負(fù)離子檢測方式下靈敏度較高,得到準(zhǔn)分子離子峰[M-H]-;在正離子檢測方式下普伐他汀得到加合離子峰[M+Na]+,未檢測到準(zhǔn)分子離子峰[M+H]+,而阿托伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀能檢測到準(zhǔn)分子離子峰[M+H]+和加合離子峰[M+Na]+,但它們的[M+H]+峰響應(yīng)值僅為負(fù)離子檢測方式下準(zhǔn)分子離子峰[M-H]-的1/10,因此選擇負(fù)離子檢測方式對這4種藥物進(jìn)行多級質(zhì)譜分析。

2.1 第一類藥物的質(zhì)譜分析

圖2 辛伐他汀 m/z 419[M+H]+的二級質(zhì)譜圖Fig.2 MS2 spectrum of[M+H]+ion at m/z 419 of simvastatin

圖3 洛伐他汀 m/z 405[M+H]+的二級質(zhì)譜圖Fig.3 MS2 spectrum of[M+H]+ion at m/z 405 of lovastatin

辛伐他汀和洛伐他汀結(jié)構(gòu)相近,差別僅在于去氫萘環(huán)上C-8位取代基不同,是相差1個亞甲基的同系物。在一級全掃描質(zhì)譜中可以檢測到響應(yīng)較高的準(zhǔn)分子離子峰[M+H]+和加合離子峰[M+Na]+,且后者的響應(yīng)強(qiáng)度大于前者,這與結(jié)構(gòu)中含有的酯鍵官能團(tuán)易與鈉離子形成加合離子有關(guān)。對辛伐他汀和洛伐他汀進(jìn)行一級全掃描質(zhì)譜分析,檢測到準(zhǔn)分子離子峰[M+H]+m/z419和m/z405,對它們進(jìn)行二級全掃描質(zhì)譜分析,二者產(chǎn)生的碎片離子類型相同,分別為m/z303、285、267、249、243、239、225、199,且各碎片離子的豐度基本相同,說明二者裂解方式一致,示于圖2和圖3。辛伐他汀與洛伐他汀均生成m/z303的碎片離子,說明m/z303是二者結(jié)構(gòu)中相同的部分,脫去的碎片應(yīng)為它們結(jié)構(gòu)中不同的部分。結(jié)合Mass Frontier 3.0軟件分析,推測m/z303是脫去C-8位取代基后生成的碎片離子,斷裂方式為C-8位取代基的氧原子質(zhì)子化后,電荷誘導(dǎo)C—O單鍵斷裂脫去C-8位取代基。對辛伐他汀和洛伐他汀二級質(zhì)譜中產(chǎn)生的碎片離子m/z303進(jìn)行三級全掃描質(zhì)譜分析,得到的主要碎片離子有m/z285、267、249、243、239、225、199,與辛伐他汀和洛伐他汀的準(zhǔn)分子離子m/z419和m/z405二級質(zhì)譜中的碎片離子基本相同,推測二級質(zhì)譜中的這些碎片離子是由m/z303進(jìn)一步斷裂產(chǎn)生,示于圖4。在m/z303的三級質(zhì)譜中,產(chǎn)物離子m/z285與前體離子m/z303相比減少了18 u,結(jié)合Mass Frontier 3.0軟件分析,推測是內(nèi)酯環(huán)上3’位羥基與4’位 H脫去一分子 H2O形成的碎片離子。產(chǎn)物離子m/z243與前體離子m/z303相比減少了60 u,推測為內(nèi)酯環(huán)的氧原子質(zhì)子化誘導(dǎo)5’位C—O鍵斷裂,同時發(fā)生麥?zhǔn)街嘏?脫去一分子CH3COOH而生成[5]。對二級質(zhì)譜中產(chǎn)生的m/z285碎片離子進(jìn)行三級全掃描質(zhì)譜分析,得到的碎片離子主要有m/z267、249、239、225,推測二級質(zhì)譜中的碎片離子可以由m/z285進(jìn)一步斷裂生成,示于圖5。產(chǎn)物離子m/z267與前體離子m/z285相比減少了18 u,推測有兩種脫水方式:1)內(nèi)酯環(huán)的氧原子質(zhì)子化誘導(dǎo)酯鍵斷裂;2)羰基氧原子質(zhì)子化后與3’位 H脫水。由1)能進(jìn)一步推斷出碎片離子m/z239、225,由2)能進(jìn)一步推斷出碎片離子m/z239、249。對二級質(zhì)譜中產(chǎn)生的碎片離子m/z267進(jìn)行三級全掃描質(zhì)譜分析,得到的碎片離子主要有m/z249、239、225,且碎片離子的豐度高 ,示于圖 6。因此推測1)為前體離子m/z285裂解生成產(chǎn)物離子m/z267的主要途徑,同時這種方式與文獻(xiàn)[5]中環(huán)酯的優(yōu)勢裂解方式一致。產(chǎn)物離子m/z249與前體離子m/z267相比減少了18 u,推測為脫去一分子H2O形成的碎片離子。產(chǎn)物離子m/z239與前體離子m/z267相比減少了28 u,推測為脫去一分子CO形成的碎片離子。對二級質(zhì)譜中產(chǎn)生的m/z243碎片離子進(jìn)行三級全掃描質(zhì)譜分析,得到的碎片離子主要是m/z225和m/z199,推測二級質(zhì)譜中的碎片離子可以由m/z243進(jìn)一步斷裂產(chǎn)生。由于m/z267和m/z243的三級質(zhì)譜中均能產(chǎn)生m/z225,推測該碎片離子有兩種結(jié)構(gòu),分別為前體離子m/z267脫去CH2=C=O或前體離子m/z243脫去一分子 H2O生成,示于圖7。產(chǎn)物離子m/z199與前體離子m/z243相比減少了44 u,推測是發(fā)生烯丙基裂解脫去 CH3CHO形成的碎片離子[6-7]。辛伐他汀和洛伐他汀可能的裂解途徑示于圖8。

圖4 辛伐他汀和洛伐他汀二級碎片離子m/z 303的三級質(zhì)譜圖Fig.4 MS3 spectrum of the fragment ions at m/z 303 ion of simvastatin and lovastatin

圖5 辛伐他汀和洛伐他汀二級碎片離子m/z 285的三級質(zhì)譜圖Fig.5 MS3 spectrum of the fragment ions at m/z 285 of simvastatin and lovastatin

圖6 辛伐他汀和洛伐他汀二級碎片離子m/z 267的三級質(zhì)譜圖Fig.6 MS3 spectrum of the fragmen t ions at m/z 267 of simvastatin and lovastatin

圖7 辛伐他汀和洛伐他汀二級碎片離子m/z 243的三級質(zhì)譜圖Fig.7 MS3 spectrum of the fragment ions at m/z 243 of simvastatin and lovastatin

2.2 第二類藥物的質(zhì)譜分析

普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀均具有β,δ-二羥基戊酸結(jié)構(gòu):普伐他汀和阿托伐他汀是由乙基相連,氟伐他汀和瑞舒伐他汀是由乙烯基相連,普伐他汀、阿托伐他汀與氟伐他汀、瑞舒伐他汀的質(zhì)譜斷裂行為有差異。

2.2.1 普伐他汀的質(zhì)譜分析 對普伐他汀在負(fù)離子模式下進(jìn)行一級全掃描質(zhì)譜分析,檢測到準(zhǔn)分子離子峰[M-H]-m/z423。對準(zhǔn)分子離子m/z423進(jìn)行二級全掃描質(zhì)譜分析,得到主要的碎片離子為m/z321和m/z303,其中產(chǎn)物離子m/z321與前體離子m/z423相比減少了102 u,推測為脫去C-8位的酯基取代基形成的碎片離子,示于圖9。產(chǎn)物離子m/z303與前體離子m/z423相比減少了120 u,推測是脫去C-8位的酯基取代基和一分子 H2O形成的碎片離子。雖然普伐他汀結(jié)構(gòu)中有多個羥基,但由于6位OH和7位H脫去一分子 H2O后能形成一個穩(wěn)定的共軛體系,推測其為主要脫水方式。對二級質(zhì)譜中產(chǎn)生的m/z303碎片離子進(jìn)行三級全掃描質(zhì)譜分析,得到的主要碎片離子有m/z285、199、143,示于圖 10。產(chǎn)物離子m/z285 與前體離子m/z303相比減少了18 u,推測是脫去一分子 H2O形成的碎片離子。產(chǎn)物離子m/z199與前體離子m/z303相比減少了104 u,推測是5’位發(fā)生α-羥基異裂,脫去3-羥基-1,4-丁內(nèi)酯和H2生成。產(chǎn)物離子m/z143與前體離子m/z303相比減少了160 u,推測為脫去3,5-二羥基-1,7-庚內(nèi)酯形成的碎片離子。

圖8 辛伐他汀和洛伐他汀可能的裂解途徑Fig.8 The proposed fragmentation pathways of simvastatin and lovastatin

圖9 普伐他汀 m/z 423[M-H]-的二級質(zhì)譜圖Fig.9 MS2 spectrum of[M-H]-ion at m/z 423 of pravastatin

圖10 普伐他汀二級碎片離子m/z 303的三級質(zhì)譜圖Fig.10 MS3 spectrum of the fragment ion at m/z 303 of pravastatin

2.2.2 阿托伐他汀的質(zhì)譜分析 對阿托伐他汀在負(fù)離子模式下進(jìn)行一級全掃描質(zhì)譜分析,檢測到準(zhǔn)分子離子峰[M-H]-m/z557。對準(zhǔn)分子離子m/z557進(jìn)行二級全掃描質(zhì)譜分析,檢測到主要的碎片離子為m/z521、479、453、397,示于圖11。產(chǎn)物離子m/z521與前體離子m/z557相比減少了36 u,推測為β,δ-二羥基戊酸側(cè)鏈中2個羥基脫水形成的碎片離子。產(chǎn)物離子m/z453與前體離子m/z557相比減少了104 u,結(jié)合Mass Frontier 3.0軟件分析,推測斷裂方式與普伐他汀二級碎片離子m/z303生成碎片離子m/z199的斷裂方式相同。產(chǎn)物離子m/z397與前體離子m/z557相比減少了160 u,推測為脫去3,5-二羥基-1,7-庚內(nèi)酯形成的碎片離子,此種斷裂方式與普伐他汀二級碎片離子m/z303生成m/z143的斷裂方式相同。

圖11 阿托伐他汀m/z 557[M-H]-的二級質(zhì)譜圖Fig.11 MS2 spectrum of[M-H]-ion at m/z 557 of atorvastatin

2.2.3 氟伐他汀的質(zhì)譜分析 對氟伐他汀在負(fù)離子模式下進(jìn)行一級全掃描質(zhì)譜分析,得到準(zhǔn)分子離子峰[M-H]-m/z410。對氟伐他汀準(zhǔn)分子離子m/z410進(jìn)行二級全掃描質(zhì)譜分析,示于圖12,得到的碎片離子為m/z348和m/z322。產(chǎn)物離子m/z348與前體離子m/z410相比減少了62 u,結(jié)合Mass Frontier 3.0軟件分析,推測是脫去一分子CO2,同時5’位羥基與4’位H脫水生成。產(chǎn)物離子m/z322與前體離子m/z410相比減少了88 u,推測是3’位發(fā)生電荷誘導(dǎo)的α-OH異裂脫去一分子 CO2和CH2=CH-OH生成[8]。對二級質(zhì)譜中產(chǎn)生的m/z348碎片離子進(jìn)行三級全掃描質(zhì)譜分析,得到的主要碎片離子是m/z328、306、252、210,示于圖13。產(chǎn)物離子m/z328與前體離子m/z348相比減少了20 u,推測為脫去一分子HF形成的碎片離子。產(chǎn)物離子m/z306與前體離子m/z348相比減少了42 u,推測斷裂途徑有兩種:1)吲哚環(huán)的N-C單鍵斷裂,脫去CH2=CHCH3;2)共軛烯鍵轉(zhuǎn)移,發(fā)生烯醇式互變,電荷誘導(dǎo)羰基發(fā)生α-裂解脫去CH2=C=O[7]。產(chǎn)物離子m/z252與前體離子m/z348相比減少了96 u,推測為脫去環(huán)已烯-3-酮得到的碎片離子。產(chǎn)物離子m/z210與前體離子m/z348相比減少了138 u,推測為吲哚環(huán)C-N單鍵斷裂脫去42 u(CH2=CH-CH3),同時脫去96 u(環(huán)已烯-3-酮)形成的碎片離子。氟伐他汀m/z306和m/z252可能的裂解途徑示于圖14。

圖12 氟伐他汀 m/z 410[M-H]-的二級質(zhì)譜圖Fig.12 MS2 spectrum of[M-H]-ion m/z 410 of fluvastatin

圖13 氟伐他汀二級碎片離子m/z 348的三級質(zhì)譜圖Fig.13 MS3 spectrum of the fragment ion at m/z 348 of fluvastatin

圖14 氟伐他汀m/z 306和m/z 252可能的裂解途徑Fig.14 The proposed fragmentation pathways of m/z 306 and m/z 252 ions of fluvastatin

2.2.4 瑞舒伐他汀的質(zhì)譜分析 對瑞舒伐他汀在負(fù)離子模式下進(jìn)行一級全掃描質(zhì)譜分析,檢測到準(zhǔn)分子離子峰[M-H]-m/z480。對準(zhǔn)分子離子m/z480進(jìn)行二級全掃描質(zhì)譜分析,得到主要的碎片離子為m/z418,示于圖15。產(chǎn)物離子m/z418與前體離子m/z480相比減少了62 u,結(jié)合M ass Frontier 3.0軟件分析,推測為脫去一分子CO2和一分子 H2O得到的碎片離子,此種斷裂方式與氟伐他汀準(zhǔn)分子離子m/z410斷裂生成二級碎片離子m/z348相同。對二級質(zhì)譜中產(chǎn)生的m/z418碎片離子進(jìn)行三級全掃描質(zhì)譜分析,檢測到主要的碎片離子為m/z398、376、340、322,示于圖 16。其中前體離子m/z418斷裂生成產(chǎn)物離子m/z398、322的方式與氟伐他汀前體離子m/z348生成產(chǎn)物離子m/z328、252相同,即分別脫去一分子 HF和環(huán)已烯-3-酮(96 u)。產(chǎn)物離子m/z376與前體離子m/z418相比減少了42 u,推測與氟伐他汀前體離子m/z348生成產(chǎn)物離子m/z306的斷裂方式2)相同。產(chǎn)物離子m/z340與前體離子m/z418相比減少了78 u,推測是甲基磺酰胺的N-S鍵斷裂脫去SO2CH2生成。

圖15 瑞舒伐他汀 m/z 480[M-H]-二級質(zhì)譜圖Fig.15 MS2 spectrum of[M-H]-ion at m/z 480 of rosuvastatin

圖16 瑞舒伐他汀二級碎片離子m/z 418的三級質(zhì)譜圖Fig.16 MS3 spectrum of the fragmen t ion at m/z 418 of rosuvastatin

3 結(jié)論

對辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀6種降脂藥物進(jìn)行電噴霧多級質(zhì)譜分析,根據(jù)主要藥效基團(tuán)的存在形式不同分兩類解析。第一類以非活性內(nèi)酯環(huán)形式存在的辛伐他汀和洛伐他汀在正離子檢測方式下發(fā)生電荷誘導(dǎo)β,δ-二羥基戊內(nèi)酯開環(huán)斷裂,通過麥?zhǔn)街嘏派芍行詠G失60 u(CH3COOH)的碎片離子;同時產(chǎn)生中性丟失18 u(H2O)、28 u(CO)的碎片離子。第二類藥物中具有由乙基連接的β,δ-二羥基戊酸側(cè)鏈的普伐他汀和阿托伐他汀在負(fù)離子檢測方式下發(fā)生α-羥基異裂,產(chǎn)生脫去104 u(3-羥基-1,4-丁內(nèi)酯和 H2)和脫去160 u(3,5-二羥基-1,7-庚內(nèi)酯)的碎片離子;具有由乙烯基連接的β,δ-二羥基戊酸側(cè)鏈的氟伐他汀和瑞舒伐他汀,生成丟失62 u(CO2和H2O)的碎片離子,對該二級碎片離子進(jìn)行三級全掃描質(zhì)譜分析,得到通過共軛烯鍵轉(zhuǎn)移發(fā)生酮式-烯醇式互變,電荷誘導(dǎo)羰基發(fā)生α-裂解生成脫去42 u(CH2=C=O)的碎片離子;產(chǎn)生脫去96 u(環(huán)已烯-3-酮)、20 u(HF)的碎片離子。這些質(zhì)譜特征有助于他汀類藥物的結(jié)構(gòu)分析和鑒定。

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Analysis of Six Statins by Electrospray Ion Trap Mass Spectrometry

WANG Yang,GAO Li-ying,WU Yan-ping,SUN Lu
(Shenying Pharm aceutica l University,Shenyang 110016,China)

To investigate the fragmentation mechanism of statins,six statins w ere studied by electrosp ray ionization-ion trap mass spectrometry(ESI-M Sn).Based on the form sof the main pharmacophore,the samples were analyzed into two groups.The first group,including simvastatin and lovastatin,which were detected in positive ion mode.It is indicated that most fragments are produced after neutral loss processes such as elimination of 18 u(H2O),28 u(CO)and 60 u(CH3COOH)follow ing the ring opening of the lactone.The second goup including pravastatin,atorvastatin,fluvastatin and rosuvastatin were invesgated in negative ionmode.It isobserved that the main fragmentsare derived from neutral losses of 104 u(3-hydroxy-1,4-butyrolactone and H2)and 160 u(3,5-dihydroxy-1,7-hep talactone)of pravastatin and ato rvastatin.While losses of 62 u(CO2and H2O)of fluvastatin and rosuvastatin are detected.And further losses of 42 u(CH2=C=O)and 96 u(cyclohexen-3-one)are observed in M S3.These characteristics can be used for future structural analysis and identification in studies of statins and analogue compounds.

statins;multi-stage mass spectrometry analysis;fragmentation rules

孫 璐(1974～),女(漢族),遼寧人,博士,副教授,從事藥物代謝和藥物動力學(xué)研究。E-mail:lisunlu@126.com

O 657.63

A

1004-2997(2010)06-0368-08

2009-12-27;

2010-02-04

王 楊(1984～),女(滿族),內(nèi)蒙古人,碩士研究生,分析化學(xué)專業(yè)。E-mail:jerrismile@163.com