宮頸癌術中子宮動脈灌注化療77例臨床分析

仇龍山 彭素蓉

子宮頸癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤。手術治療在Ⅰ～Ⅱa期宮頸癌的治療中居中心地位，但是，術后局部復發是目前宮頸癌治療瓶頸。子宮頸癌的新輔助化療[1，2]，動脈介入化療[3～5]已經獲得了廣泛的認可，已有報道在婦科惡性腫瘤術中同步運用介入化療。但是，相關研究的操作方法，藥物選擇，適應證各不相同，且腫瘤類型分散，單病種數量少。我們設計了嚴格的試驗方法，對77例宮頸癌行廣泛性全子宮切除術患者，術中配合雙側子宮動脈灌注化療，并與同期相同手術方式的50例宮頸癌對照，比較兩組患者術后圍手術期的各種不良反應及并發癥，探討宮頸癌患者行根治術中輔助雙側子宮動脈灌注化療的安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2002年1月～2010年5月，建湖縣人民醫院婦科入組宮頸癌患者127例，年齡23～70歲，中位年齡42歲。77例設為治療組：隨機平均分為3個劑量組：60 mg組25例，80 mg組27例，100 mg組25例；50例行宮頸癌根治術設為對照組。所有病例術前均經我院病理科確診為浸潤癌。治療組鱗癌62例，腺癌10例，腺鱗癌5例；Ⅰ期43例，Ⅱa期34例。對照組鱗癌40例，腺癌8例，腺鱗癌2例；Ⅰ期28例，Ⅱa期22例。兩組患者的臨床基本特征分布平衡，見表1。

表1 宮頸癌術中子宮動脈灌注化療組與對照組臨床特征

注：P為治療組和對照組比較

1.2 治療方法

1.2.1 手術方法 術前完善全身的檢查，血常規、尿常規、肝腎功能、電解質、胸片、心電圖及盆腔CT檢查后，無化、放療及手術禁忌證。手術行廣泛子宮切除+盆腔淋巴結清掃+骶前淋巴結清掃。手術范圍：Rutledge Ⅲ類廣泛子宮切除、盆腔各組淋巴結清除包括從腹主動脈分叉以下髂總、髂外、克氏、閉孔、髂內、骶前淋巴結。手術結束時，銀夾標記放射治療野。年齡<40歲的54例，術中兩側卵巢活檢送快速病理檢查，若證實無腫瘤轉移，銀夾標記卵巢，移位至兩側結腸旁溝上方。

1.2.2 術中插管方法 在進行宮頸癌根治術前，從兩側髂內動脈分叉處向下游離子宮動脈1～2 cm。選用直徑5號半頭皮針連接50 ml注射器(DDP 50 mg)以小號直血管鉗鉗夾針庫，使針與子宮動脈成30°～45°角插入，見有鮮紅色血液后緩慢加壓勻速注入子宮動脈，8～10 min注射完畢。同法處理對側。術中、術后常規堿化和利尿,應用止吐藥物。

1.2.3 術后處理 對術后病理存在轉移危險因素者(腫瘤分化差、不利的組織學類型、脈管癌栓、淋巴結轉移、宮旁浸潤)，在術后7～10天即給予VBP化療,進行2～4個療程化療，如合并局部復發危險因素者(手術切緣陽性、深肌層浸潤、淋巴結轉移、宮旁浸潤)，術后4周內外照射治療，全盆野照射，盆腔野骨盆中平面劑量DT34～50 Gy，其中治療組34例，對照組22例，比例相當。

1.3 化療毒性標準

消化道反應，白細胞減少及腎臟毒性均采用WHO急性及亞急性毒性反應分度標準。尿潴留診斷標準采用FIGO1995年的子宮頸癌的診斷標準(術后14天以上仍不能自行排尿或雖能自行排尿但殘余尿量>100 ml)。切口感染診斷參照衛生部醫政司感染監控協調小組擬訂的《院內感染的診斷標準》中的標準。

1.4 統計學方法

統計分析采用spss13.0統計包，進行χ2檢驗，P<0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 術后不良反應

術中介入化療的不良反應主要是惡心、嘔吐、發熱、白細胞下降等，癥狀較輕，1～2度經對癥治療后緩解、消失。3～4度消化道不良反應較單純手術治療組增多(P=0.04)，100 mg化療組較對照組多(P=0.000)；未見明顯血液不良反應及腎功能毒性(表2)。

化療組術后72 h內自然經肛門排氣46例，占59.7%，平均排氣時間(48.2±6.2)h。對照組72 h內自然排氣35例，占70.0 %，平均排氣時間(46.8±10.4)h。兩者無顯著性差異(P>0.05) 。術后1周內兩組均無高熱患者出現，中度發熱者治療組出現3例，對照組出現4例，兩組間差異無顯著性(P>0.05)。在應用化療藥物灌注時，少數患者血壓下降1～6.5 KPa，而對照組無此種變化，但是與對照組無統計學差異(P>0.05)，且該組部分患者需用升壓藥，所以在動脈灌注前應注意患者血壓。

表2 宮頸癌術中子宮動脈灌注化療不良反應(例，%)

注：*為與對照組比較，P<0.05

2.2 術后并發癥

術中介入化療的不良反應主要輕度增加了下肢靜脈血栓機會，但是，無統計學差異。100 mg介入化療組術中出血量多于對照組(P=0.03)，見表3。

表3 宮頸癌術中子宮動脈灌注化療并發癥

注：*為100 mg治療組和對照組比較，P<0.05

3 討論

3.1 腫瘤細胞生物學特性與宮頸癌治療

根據腫瘤細胞增殖動力學，從微觀角度看，根治性手術不可能達到從細胞學水平清除所有腫瘤的效果，術后亞臨床病灶客觀存在。然而，術后手術區域形成免疫抑制，產生大量生長刺激因子來促進血管生成、組織細胞生長、創口愈合，同時促進了殘留癌細胞快速增長，而且腫瘤負荷降低，增殖比率升高，大量G0期癌細胞進入增殖期(增殖期的癌細胞對化療最敏感)，并呈現加速增殖的態勢，短期即可增長為肉眼可見瘤灶。因此，手術野及陰道殘端腫瘤復發是宮頸癌治療失敗的主要原因，有必要加強針對性措施。

3.2 術中動脈灌注化療的優勢

宮頸癌的全身輔助化療和介入化療作為圍手術期的輔助治療方式廣泛應用。但是，術中全身靜脈輸注化療藥物時，由于其藥物的分布無特異性，易產生嚴重的不良反應，抗癌效果相對較差；而介入治療針對性強，可使腫瘤組織中的抗癌藥物濃度達到足以殺滅癌細胞的水平，將抑制腫瘤微轉移的發生和降低術后復發。術前介入插管化療容易引起股動脈出血、血腫，且多數情況下只能從髂內或髂總動脈注入化療藥。介入化療藥后有至少10天以上的恢復期，而術中經區域性動脈灌注化療藥較術前介入化療更直接，無需增加患者的費用，也無需延長住院時間，而且可以進行超選擇，無操作擠壓。Kobayashi等[6]證實，術中介入化療，可使局部的血管、淋巴回流的藥物濃度達到1個較高水平，殺死或抑制血管內或淋巴回流中的殘留腫瘤細胞，而且全身毒副作用少，較其他方法明顯提高術后5年生存率。

3.3 術中動脈灌注化療的藥物選擇

局部組織對化療藥物保留作用[7]是動脈灌注化療優勢所在，而化療藥物滯留在局部組織的時間及藥效是由這些藥物的藥理特性及組織的藥物敏感性所決定的。宮頸癌介入化療常用的藥物有：絲裂霉素 (MMc)、順鉑 (DDP)、5- 氟尿嘧啶 ( 5- Fu)、阿霉素(ADM)等。目前，DDP是宮頸癌全身和介入輔助化療的基礎藥物，DDP能與血漿蛋白緊密結合，逐漸釋放，但其在體內消除緩慢，對腎臟毒性較大。本研究中認為80 mg 或以下DDP配合嚴格的保護腎臟功能措施，圍手術期化療藥物的毒副作用可以耐受，術中DDP介入是安全可靠的。

有學者在婦科惡性腫瘤手術治療中證實了動脈介入化療的安全性[3～5，8]，更有報道進一步論證了該法在婦科腫瘤中能夠降低復發率和死亡率[9～14]。但是，術中介入治療婦科惡性腫瘤的現有少量資料病種分散，方法相對不統一，主要集中于研究圍手術期安全性，耐受性。對于該方法適合于哪些類型的婦科惡性腫瘤患者，各個研究報告對于選擇何種藥物，何種劑量，具體的術中操作方法相差較大，且前述報道病例數有限。針對這些問題，我們在宮頸癌的術中介入治療方面，率先進行了超選擇介入治療。我們發現，該療法輕度增加了下肢血栓機會，且劑量與失血總量相關，我們分析可能與術中介入對血凝系統存在干擾，必須加強圍手術期血凝系統的監測和管理。我們擬進一步觀察此療法對近期療效，甚至5年生存率的影響。

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