氟尿嘧啶緩釋劑對外生型年輕宮頸癌患者的療效

喻金梅 安云婷 郭 晨

目前，對于外生型的宮頸癌患者，特別是局部腫瘤巨大的患者，通常給予全身靜脈化療[1]或放療(組織間插植)[2]，待局部腫物縮小后再行手術治療，然而，對于年輕患者，放化療后的不良反應及對卵巢功能的破壞，使患者生活質量受到影響。本文初步比較傳統全身靜脈化療和局部化療及組織間插植三者的臨床療效和不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我們選取2009 年4月至2009 年10 月我院腫瘤科收治的30例宮頸癌患者，病理檢查確診為宮頸鱗狀細胞癌。均經3名以上專業婦科腫瘤醫師(副高職稱以上)會診，FIGO臨床分期均為ⅠB2期-ⅡA期，年齡32～40歲，平均年齡34.5 歲,A組10例為組織間插植組，接受組織間插植；B組10例為TP(紫杉醇+鉑類)靜脈化療組；C組10例為氟尿嘧啶緩釋植入劑。 各組均經過系統檢查，一般狀態良好，心、肝、腎等臟器功能正常，三組患者既往月經規律，近3～6月個均未接受激素治療。

1.2 方法

將30例患者隨機分為3組，A組10例為組織間插植組，接受組織間插植。組織間插植治療,視腫瘤體積插植2～5 根針，根據腫瘤大小每間隔2 cm插入一針，源旁1 cm給予10 Gy，患者取截石位,常規消毒鋪巾,外生型宮頸癌插植一般不需麻醉，用窺陰器固定瘤體后,根據腫瘤大小,擬定插植針數、針間距,并按計劃進行插植，首針應從腫瘤中心開始,然后依照先左后右、先下后上的次序插針;插植前確定好進針的深度(腫瘤表面至宮頸口的距離) 、針間距,平行進針,避免損傷膀胱、直腸;插植完成后于陰道內填塞無菌紗布以達到止血和固定施源器的作用。選擇相應的傳導管與治療主機連結進行治療。治療結束,依次拔針,若拔針后針孔出血可用紗布壓迫止血。

B組10例為TP靜脈化療組，根據體表面積計算化療藥物的劑量，紫杉醇135～175 mg/kg，奈達鉑80～100 mg/kg。

C組10例為氟尿嘧啶緩釋植入組。氟尿嘧啶緩釋劑植入方法：患者取截石位，常規消毒外陰，用陰道擴張器暴露宮頸，再次行陰道宮頸消毒，植入藥物，按照先周邊后中心多點給藥的原則，于腫瘤周邊及中心分多點植入5-Fu(5-氟尿嘧啶)顆粒，按照體表面積給藥600～800 mg。

每組均在治療后觀察放化療不良反應，每天按國際不良反應進行登記，每3～5天復查血常規，治療前及治療后3周經CT檢查測量宮頸腫物，判斷局部腫物消退情況，3個月后檢測卵巢血清FSH、LH、E2水平。

1.3 臨床療效評價標準

1.3.1 宮頸腫物的評價 根據CT測定治療前和治療后3周宮頸腫物大小，結合婦科檢查結果( 3個以上婦科醫生)判斷腫瘤消退程度，以此評價臨床療效，參照國際抗癌聯盟International Union Against Cancer(UICC)療效判定標準[3]。完全緩解(CR)：肉眼見腫瘤完全消失，無新病灶；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小≥50%，且無新病灶；病情穩定(SD)：腫瘤體積縮小<50%，且無新病灶；病情進展(PD)：腫瘤體積無縮小或有新病灶出現，其中以完全緩解和部分緩解為有效，病情穩定和進展為無效。

1.3.2 不良反應評價 參照抗癌藥物不良反應的分度標準(WHO標準)[4]進行評估。

1.3.3 卵巢功能評價 治療前測定血清激素水平(血清FSH、LH、E2)，治療后3個月再次隨訪測定血清FSH、LH、E2水平，規定抽血時間均在月經來潮的第3～5天上午九點。

1.4 統計學分析

實驗結果應用SPSS 13.0分析軟件，計量資料以均數±標準差表示，計量資料和計數資料分別采用t檢驗和χ2檢驗進行分析。

2 結果

2.1 一般情況

30例患者年齡32～40 歲，平均年齡34.5 歲，組間比較無明顯差異，病理類型均為宮頸鱗狀細胞癌。FIGO臨床分期為ⅠB2期～ⅡA期,A組ⅠB27例，ⅡA期3例；B組ⅠB2期5例，ⅡA期5例；C組ⅠB28例，ⅡA期2例，三組間一般情況比較均無統計學差異。

2.2 宮頸腫物消退情況

A組完全緩解3例，部分緩解3例，臨床有效率為60%；B組完全緩解2例，部分緩解3例，臨床有效率為50%；C組完全緩解3例，部分緩解3例，臨床有效率為60%；三組治療均有效，宮頸腫塊消退效果較好，三組間比較無統計學差異，見表1。

表1 3組臨床療效觀察(例)

2.3 不良反應

A組中僅1例出現Ⅰ度骨髓抑制，2例出現輕度腹痛腹瀉，1例出現輕度尿頻，余無不良反應，C組中10例化療后均未出現不良反應，B組10例中8例出現了骨髓抑制，其中1例為Ⅳ度,2例為Ⅲ度骨髓抑制，4例為Ⅱ度骨髓抑制，10例均出現不同程度的惡心嘔吐，3例出現一過性轉氨酶升高，未出現泌尿系統癥狀。三組中C組不良反應最小。

2.4 卵巢功能

治療前三組血清激素水平比較無統計學差異;A組、C組治療前后激素水平比較無統計學差異; B組治療前后比較，FSH、LH水平較治療前升高，E2水平下降，有統計學差異，提示卵巢功能下降，見表2。

3 討論

由Wertheim式手術發展至今的經腹廣泛性子宮切除合并盆腔淋巴結清掃仍是公認的早期宮頸浸潤癌(ⅠA2-ⅡB)的首選治療[5]。然而，腫瘤巨大者勢必給手術帶來困難。目前對于該問題主要采用術前的組織間插值治療，即將具有針狀外套的放射源直接插入腫瘤內進行放射治療。報道稱總有效率(CR+PR) 為77.8%[6]。相對于傳統的組織間插值具有副作用小的優點，由于放療對于腫瘤周圍正常組織仍有影響,尤其對卵巢功能影響較大，導致年輕宮頸癌患者卵巢功能減退，提前出現圍絕經期癥狀，嚴重影響患者的生活質量。林巧稚婦科腫瘤學指出卵巢耐受量：約625～1 200 cGy[7]。本文放療組中較其他兩組FSH、LH升高，E2降低，出現了卵巢功能減退，證明放療對卵巢功能確實有損傷，對于年輕患者而言，勢必會影響生活質量，為了避免卵巢功能的損傷，也可采用全身靜脈化療替代放療，宮頸癌常見的化療方案主要為TP方案，本文給予紫杉醇+鉑類的足量化療，化療后的不良反應較大，1例為Ⅳ度,2例為Ⅲ度骨髓抑制，4例為Ⅱ度骨髓抑制。

表2 三組治療前后卵巢激素水平變化

近年來緩釋制劑的研究取得了很大的成績,發展了控釋給藥系統和靶向給藥系統。新型高分子材料成為控釋給藥系統的物質基礎。傳統劑型的頻繁給藥,往往使血藥濃度波動幅度大,或達不到有效血濃度或可能高出其許多倍,而增加了藥物的副作用; 植入用緩釋氟尿嘧啶為氟尿嘧啶的固體緩釋植入劑,具有緩釋和靶點的雙重性,其氟尿嘧啶的緩慢釋放可繼續15天以上,持續給藥，使腫瘤快速脫落，覆蓋整個腫瘤增殖周期。操作簡便，直視給藥。

對于肉眼可見的病灶,可以用植入針將藥物直接植入到腫瘤內部,其在腫瘤內有效藥物濃度擴散半徑為3～6 cm。短期內減小腫瘤負荷，提高下一步手術質量。局部給藥，可以提高化療藥物在腫瘤中的濃度，提高藥效。美國5-Fu裸鼠實驗結果[8]表明，應用氟尿嘧啶緩釋劑植入可以減少術后淋巴結的轉移，復發率明顯降低,50%的裸鼠在150天觀察期無腫瘤復發。中科院上海藥物研究所用中人氟安治療人胃癌SGC27901 裸小鼠移植瘤的藥效學[9]資料顯示，植入劑組抑瘤率明顯提高，同時，這種局部給藥的給藥方式使全身正常細胞藥量負荷很少,從而將氟尿嘧啶的毒性控制在最小范圍。因為宮頸癌容易暴露，可以做到局部給藥，因此，采用長效化療藥物-氟尿嘧啶緩釋劑局部植入。為此，改變給藥途徑，對于外生型的宮頸癌采取緩釋植入的方式給藥。國內浦建文等[10]探討植入緩釋劑化療聯合放療對宮頸癌的治療價值，植入后檢測宮頸組織中氟尿嘧啶藥物濃度，結果發現緩釋植入劑在治療宮頸癌中具有高濃度、直接、持久抗腫瘤作用，不良反應輕，明顯改善中晚期宮頸癌的治療效果。本研究患者病例數少，隨訪周期也較短，有待于更多樣本量的研究。

[1] 戴淑真,姚 勤.先期化療在婦科惡性腫瘤治療中的應用〔J〕.中國實用婦科與產科雜志，2004,20(3):143.

[2] 邢月明,趙新萍,吳 偉,等.放療加手術治療Ⅱ期宮頸癌的療效分析〔J〕.中國輻射衛生，2005,14(2):144.

[3] 連立娟.林巧稚婦科腫瘤學[M].北京：人民衛生出版社，2000：315.

[4] Rosenthal MA，Grigg AP,Sheridan WP.High dose busulphan/cyclophosphamide for autologous bone marrow transDlantation is associated with minimal nonhematopoietictoxicity〔J〕.Leu Lymphoma 1994，14：279.

[5] 劉熾明,郎景和.林巧稚婦科腫瘤學〔M〕.北京：人民衛生出版社,2006： 367.

[6] 賀 敏.外生型宮頸癌術前組織間插植放療的療效觀察〔J〕.中國腫瘤,2006,15 (8):561.

[7] 林巧稚.婦科腫瘤學〔M〕.北京：人民衛生出版社，2006： 88.

[8] Rashidi B,An ZL,Sun FX,et al.Efficacy of intra-hepatectomy 5-FU on recurrence and metastasis of human hepatocellular carcinoma in nude mice〔J〕.Int J Cancer,2001,91(2):231.

[9] 劉愛國,梅蔚德,許健健,等.緩釋植入化療藥物的臨床研究進展〔J〕.癌癥進展雜志,2004,7(2):270.

[10] 浦建文.氟尿嘧啶緩釋劑植入配合放療在宮頸癌治療中的應用〔J〕.腫瘤學雜志，2007,13 (6 ):497.