肝竇內皮細胞及其影響肝纖維化的研究概況

【摘要】:近年來在肝纖維化的研究過程中肝竇內皮細胞越來越被重視，相關研究也日漸增多，肝竇內皮細胞是肝臟主要的非實質細胞，其特殊的窗孔結構及生理特性決定其在肝纖維化形成中具有重要作用。

【關鍵詞】:肝竇內皮細胞;肝纖維化

【中圖分類號】R575.2+4【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2010)08-038-2

肝竇內皮細胞(SEC)是肝臟非實質細胞之一，其獨特的窗孔結構及其生理學特性在肝臟的生理功能中起重要作用。SEC表型及生理特性的改變導致肝臟微循環改變，引起肝竇毛細血管化，這是肝纖維化形成的一個重要病理學改變，現代醫學對肝竇內皮細胞的研究越來越多，現簡述如下:

1肝竇內皮細胞的生物學特性

SEC占肝臟非實質細胞總數的40%，占肝臟體積的2.8%，是肝竇壁的主要細胞，成扁平或細長狀，核成圓形或橢圓形，電鏡下細胞間互不連續，有0.1-0.5μm的間隙。肝竇內皮細胞含核部分凸向竇腔，無核部分的胞質很薄，有許多大小不等的窗孔(直徑為0.1-0.2μm)，呈篩狀，無隔膜且內皮也無基底膜存在，這種獨特的開放式結構有利于肝細胞與血漿成分的自由交換。隨著對SEC的深人研究，SEC窗孔的動態調節及其在脂質代謝、肝損傷和肝纖維化進程中的變化及作用日益引起人們的興趣[1]。

1.1SEC窗孔及其調節:

正常的肝竇內皮細胞膜不連續，有許多小孔，稱為窗孔，許多窗孔又組成了肝竇內皮的肝篩結構[2]。與其他窗孔化內皮不同的是，SEC的窗孔無隔膜，且內皮下也無基底膜存在，肝細胞可與肝竇血液中的物質進行自由交換。1970年Wisse首先描述電鏡下SEC的窗孔結構，其直徑約150nm，占內皮細胞表面的6%-8%。Morita等[3]觀察到胚胎鼠SEC在妊娠15天時形成，隨著年齡的增長，內皮的窗孔增加成篩板狀，自增寬的中央小葉開始至竇狀隙逐漸減少，相關聯的細胞團重新調整，逐漸分化成一個厚的單個細胞層，中央小葉的竇狀隙比較寬以適應血容量的變化[4]，并且掃描電鏡顯示肝小葉不同部位的SEC窗孔直徑和數目略有差異，SEC窗孔直徑在匯管周圍區比小葉中央區大，而窗孔數目則小葉中央區較多。

有關窗孔的收縮和擴張目前認為受鈣-鈣調蛋白-肌動蛋白系統的調節[5]。SEC含有收縮蛋白(肌動蛋白)，肌動蛋白微絲沿細胞長軸排列，和細胞膜緊密相連，并存在于窗孔周圍。肌動蛋白微絲系統在鈣及鈣受體蛋白(鈣調蛋白)的作用下，可產生各種自主運動，肌動蛋白絲的收縮和松弛導致SEC整體及內皮窗孔的舒縮和開閉，進而可調節肝竇內皮與動靜脈內皮之間營養物質交換。

1.2SEC的生理功能:

SEC在肝臟微循環中的重要作用是公認的。SEC在生理條件下有多數窗孔，尤其構成的肝竇壁是全身血管壁中唯一缺乏基底膜結構，正常肝篩結構在血流和Disse間隙起選擇性或半通透性屏障作用，通過由SEC窗孔組成的肝篩的濾過作用，循環中除血細胞以外的成分均可自由進入Disse間隙，進行物質交換，使血循環中的營養成分“流入”肝細胞中，維持肝臟營養的微環境;正常的SEC還具有分解透明質酸的能力，而慢性肝病過程中SEC將失去這種能力。同時SEC作為肝臟主要的胰島素樣生長因子結合蛋白3(IGBP3)分泌細胞，參與了生長激素-胰島素樣生長因子軸(GH-IGF)的平衡，以維持機體正常代謝;并具有吞噬功能，參與肝臟的炎癥反應[6];同時SEC膜上存在清道夫受體，具有強大的內吞作用，參與清除腸源性內毒素，維持內環境穩定[2]。

2SEC對肝纖維化的相關影響

肝竇內皮細胞(SEC)的失窗孔和內皮下連續性基底膜的形成是肝竇毛細血管化的兩個主要特征[7]。SEC在肝臟微循環調節、清除外源性或內源性異物、脂質代謝等過程中起重要的作用。肝纖維化過程中SEC的功能發生顯著變化并參與肝纖維化的形成。

SEC參與肝纖維化的形成，主要表現在介導肝臟急、慢性炎癥;活化促ECM基質合成的細胞因子如TGF-β等;同時使體內脂質代謝發生紊亂，促使HSC轉化為成纖維細胞，并合成和分泌多種細胞外基質;SEC窗孔數目減少，出現基底膜，干擾了物質從肝竇向肝細胞的運輸及肝臟的血液循環，最終導致肝纖維化和肝硬化的發生和發展[8-9]。

肝纖維化過程中肝竇內皮細胞的表型也會改變，陸雄等研究發現肝纖維化時肝竇結構發生改變，即有SEC的失窗孔化，表現為SEC的數目減少和直徑變小，這在肝纖維化早期就可發生[10]。SEC失窗孔化與細胞自身有關，還與細胞外基質改變有關，研究表明SEC內有完整而錯綜復雜的細胞骨架，起支持與固定窗孔的作用，窗孔的大小與形狀受周圍細胞骨架的限制[11]，化學性肝損傷可誘導肝臟缺氧，使SEC線粒體功能衰竭，細胞骨架塌陷，SEC失窗孔化發生。同時，正常的ECM對維持SEC形態有重要作用，肝纖維化時ECM的沉積可能導致SEC窗孔的改變，早期研究表明肝纖維化時窗孔數目隨間質膠原的沉積而逐漸減少，并與Disse腔的ECM沉積平行。

肝纖維化時SEC還可以出現血管內皮細胞的特點，表達vonWillebrand因子(即Ⅷ因子相關抗原)第Ⅷ因子相關抗原是正常毛細血管內皮的標志之一，但在肝竇內皮細胞檢出則為其損傷的標志，表明其表型發生了轉變[12]。強調肝竇內皮細胞表型轉化的重要性，同時為臨床檢測肝竇毛細血管化提供了參考指標。

3干預SEC防治肝纖維化的研究動態

體內實驗研究:王炳元等[13]在體和體外分離慢性乙醇喂養大鼠肝SEC，發現乙醇可改變大鼠SEC形態和結構，并且停止有害物質刺激后SEC是可以恢復的。同時用中藥復方抗纖復方Ⅰ號干預在體和離體乙醇誘導發生形態改變的SEC，具有明顯的改善作用。抗纖軟肝顆粒能有效抑制Ⅳ型膠原、LM的生成和沉積，改善肝纖維化大鼠肝組織病理變化，使肝竇內皮窗孔消失緩解以及基底膜形成程度減輕，從而減輕肝竇毛細血管化程度[14]。陶立德等[15]實驗研究發現低氧預適應可以通過增強線粒體的糖酵解供能提高供體SEC耐受缺氧的能力，阻止缺血缺氧-再灌注后SEC結構和功能損害的惡性循環，減輕SEC的損傷。唐志鵬等[16]研究蟲草菌絲提取物(CME)能夠改善二甲基亞硝胺(DMN)誘導肝纖維化肝竇內皮細胞的通透性，改善病變部位的缺血缺氧狀態，從而防治肝纖維化。

體外實驗研究:劉小菁等[17]體外實驗中4，5，7--三經基異黃酮可以抑制肝纖維化I級SEC增殖，促進SEC細胞NO的合成;對肝纖維化SEC細胞的功能有一定的調節作用，但對體外培養的肝纖維化受損SEC的窗孔沒有明顯的調節作用;宋燕等[18]應用大鼠同種異體原位肝移植模型，比較了不同冷保

存及再灌注時間下供肝肝細胞與SEC的損傷情況，認為在肝臟保存-再灌注期間，SEC對缺血缺氧所致的損傷較肝細胞早而

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且敏感，如果對SEC進行有效保護，則有助于改善移植肝的功能。林群等[19]用異丙酚可劑量依賴性地抑制大鼠移植肝早期再灌注肝竇內皮細胞凋亡，減輕肝臟再灌注損傷。

綜上所述，目前對肝竇內皮細胞的研究越來越受到重視，SEC是肝臟所特有的一類結構獨特的肝血竇內皮細胞，在肝臟的生理和病理過程中起重要作用，在急、慢性肝損傷及肝癌的發生、發展中起著非常重要的作用，其研究至今取得了不少成績，而在對中藥調節肝臟微循環，影響SEC結構功能這一方面有待進一步探討。

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