阿爾茨海默病治療藥物臨床應(yīng)用進展

【關(guān)鍵詞】 阿爾茨海默病;β淀粉樣蛋白;膽堿酯酶抑制劑

文章編號:1003-1383(2010)05-0607-03 中圖分類號:R 749.91 文獻標識碼:A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.05.052

阿爾茨海默病(Alzheimer's diseaseAD)是一種以進行性認識障礙、記憶受損、人格改變、情感障礙等為特征的慢性進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要病理改變有大腦皮層和海馬結(jié)構(gòu)等廣泛的神經(jīng)元丟失、神經(jīng)纖維纏結(jié)(NET)、腦內(nèi)有大量β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成的老年斑等。目前AD病因尚未闡明，人們普遍認為Aβ的形成與沉積是AD發(fā)病機制的核心[1]。隨著臨床研究的深入，膽堿酯酶抑制劑(ChEIs)、N甲基D門冬氨酸(NMDA)受體拮抗藥、腦血管改善藥與腦代謝改善藥等被應(yīng)用于治療AD。文獻資料顯示，多種藥物對AD有治療作用，這些藥物作用機制不同，療效各異，本文對目前AD治療藥物作用機制、療效、不良反應(yīng)等進行綜述。

AD病理特征與膽堿酯酶抑制劑

AD病理特征之一，是大腦皮層、海馬結(jié)構(gòu)、邊緣系統(tǒng)等區(qū)域膽堿能神經(jīng)元凋亡、缺失，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性下降，乙酰膽堿(ACh)的合成、釋放和攝取減少，以致學習和記憶衰退。改善膽堿能系統(tǒng)，增加腦內(nèi)ACh水平，是治療AD的重要途徑[2]。膽堿酯酶抑制劑(ChEIs)能抑制乙酰膽堿酯酶的作用，減少ACh降解，提高突觸間隙ACh含量，從而改善認知功能，緩解AD癥狀;ChEIs還能抑制丁酰膽堿酯酶，減少Aβ形成，從病理上改善AD[3]。當前用于AD治療的ChEIs有多奈哌齊(Donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加蘭他敏( galantamine)、石杉堿甲(HupA)等。

藥理研究認為，多奈哌齊對膽堿酯酶選擇性高，易透過血腦屏障，具有改善腦血流、保護海馬神經(jīng)元、減輕Aβ神經(jīng)毒性等藥理作用[4]，是目前使用最廣泛的AD治療藥物。用藥起始劑量為5 mg，qd，4～6周后增至10 mg，qd，目標劑量10 mg，qd。多奈哌齊無肝毒性，患者對其耐受性好，治療AD安全、有效[5]。不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，常見的有惡心、嘔吐、腹瀉、便秘，大部分作用輕微、一過性的。在選擇用藥時，有的選擇利凡斯的明，此藥又稱卡巴拉汀，是一種中樞性膽堿酯酶抑制劑，對中樞性膽堿酯酶具有雙重抑制作用，既能抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)，增加腦內(nèi)ACh水平，還能選擇性地抑制腦內(nèi)丁酰膽堿酯酶，減少β淀粉樣蛋白的形成[6]，可顯著改善AD 患者的認知功能、癡呆程度和日常生活能力， 且耐受性好，使用安全，療效與多奈哌齊相當。但胃腸道不良反應(yīng)較多見[7]，費用亦高于多奈哌齊。用藥起始劑量為1.5 mg，bid;兩周后增加至3 mg，bid;最大劑量為6 mg，bid。隨著劑量增加，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率增大，應(yīng)根據(jù)個人耐受情況確定每日劑量。

加蘭他敏與上述兩藥比較，其血腦屏障通透性好，可逆且特異地與AChE上的活性部位結(jié)合，抑制乙酰膽堿酯酶的活性，提高腦內(nèi)ACh的濃度;還能阻斷Ca2+激活的K+通道，增加神經(jīng)遞質(zhì)釋放，保護神經(jīng)元，對抗神經(jīng)細胞凋亡;增加多巴胺能神經(jīng)元的活性;干預(yù)淀粉樣前體蛋白(APP)的表達和代謝過程[8]。研究認為[9]，加蘭他敏在改善語言能力方面顯著優(yōu)于多奈哌齊，而對于患者睡眠行為的改善則遜于多奈哌齊。可注射和口服給藥，推薦劑量30～60 mg/d，不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)多見。以上三藥是美國FDA批準用于AD治療的藥物，但臨床實踐表明，本類藥物有效率為30%～40%，僅能改變輕、中度AD患者癥狀，并不能阻斷AD的進程[2]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，

從草藥蛇足石杉中分離而得的生物堿石杉堿甲，具有中樞膽堿脂酶抑制作用，能提高腦內(nèi)ACh，增加神經(jīng)突觸間隙ACh含量，可顯著改善AD患者的認知功能、行為和心理障礙、日常生活能力和整體能力，用于AD等多種神經(jīng)退行性疾病的治療[10]。用法為口服，劑量100～200 μg，bid，日劑量不超過450 μg。不良反應(yīng)發(fā)生率約3%，均為輕度、一過性的反應(yīng)。

受體拮抗劑與腦血供藥的臨床應(yīng)用

美金剛(memantine)是目前唯一用于AD 治療的NMDA 受體拮抗劑，主要作用于腦內(nèi)谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，能使谷酰胺信號恢復到正常生理狀態(tài)，從而改善學習和記憶功能。臨床研究表明[11]，美金剛用于中、重度AD治療，能顯著改善患者的認知、行為能力、日常生活能力，且有很好的耐受性和安全性。美金剛與ACHI合用，可以提高在改善認知功能方面的療效[12];美金剛聯(lián)合銀杏注射液治療老年性癡呆患者，兩藥具有協(xié)同作用，能夠在相對較短時間內(nèi)顯著改善認知功能，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量[13]。用法用量:第1周為5 mg，qd;第2周5 mg，bid;第3周早晨5 mg，晚上10 mg;第4周10 mg，bid，維持劑量每天20 mg。腎功能損害患者應(yīng)注意調(diào)整劑量。不良反應(yīng)有幻覺、意識混沌、頭暈、頭痛和疲倦，發(fā)生率低于2%。焦慮、肌張力增高、嘔吐、膀胱炎和性欲增加等少見。

腦血管改善藥常用的有尼莫地平、氟桂利嗪、維拉帕米等，其藥理作用是通過抑制平滑肌收縮，解除血管痙攣，增加腦血灌流，改善腦供血，防止、延緩腦神經(jīng)元凋亡，改善AD的癥狀，延緩AD進展。尼莫地平(nimoldipine)能改善各期AD 患者的認知功能，日常生活能力及精神癥狀[14]，是目前臨床上用于治療AD 最多的腦血管改善藥。口服、注射給藥均可，安全、有效、經(jīng)濟。腦代謝改善藥能選擇性作用于大腦皮層和海馬，保護、激活或促進神經(jīng)細胞功能恢復，從而促進學習和記憶，常用的有吡拉西坦、奧拉西坦、雙氫麥角堿、尼麥角林等。有研究表明[15]，奧拉西坦和吡拉西坦治療輕、中度AD有效，但前者療效優(yōu)于后者。提請治療時應(yīng)根據(jù)AD的程度靈活選擇應(yīng)用。

調(diào)節(jié)膽固醇代謝及抗氫化藥物的臨床應(yīng)用

近年研究發(fā)現(xiàn)，AD患者血脂水平顯著高于正常人，進一步的研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇的代謝與AD有密切關(guān)系，纖維狀A(yù)β組成的老年斑的形成或消除可能受到膽固醇的調(diào)節(jié)。他汀類藥物為三羥基三甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑，能抑制膽固醇合成的限速酶HMGCoA，有效降低血清中膽固醇、甘油三酯、低密度酯蛋白，從而減少Aβ的形成和沉積。國外多項研究表明，他汀類藥物能降低AD的發(fā)病率，認為輕、中度AD患者不論血清膽固醇高否，服用他汀類藥物均能改善認知功能;國內(nèi)研究[16，17]也表明:他汀類藥物在降血脂的同時可延緩輕、中度AD的進展。他汀類藥物在AD防治中的應(yīng)用有一定的理論依據(jù)，但其作用存在矛盾，療效也有待證實。他汀類常用藥物有阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀等，可選擇試用。

機體氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生的自由基(H2O2、NO、HO等)，對機體有直接損害作用，并使機體產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。研究表明[18]，自由基損傷和氧化應(yīng)激是導致AD大腦神經(jīng)元損傷的重要原因，因此清除自由基、干擾氧化應(yīng)激，進行抗氧化治療從理論上成為AD治療一個重要策略。研究人員用維生素E、銀杏葉提取物、褪黑激素(Melatonin)、司來吉蘭(Selegiline)等自由基清除劑進行臨床研究，但都沒有取得理想的效果:高劑量維生素E能延緩AD的惡化，但維生素E>400 U/d能增加心血管病死亡率;英國藥理學會聲明，銀杏治療癡呆的認知損害中度有效，但效量較小，可能無臨床意義[19]。由此可見，自由基清除劑應(yīng)用于AD治療，尚需進一步臨床研究。

雌性激素是強有力的ACh能神經(jīng)系統(tǒng)保護因子，具有抗氧化作用，能減少Aβ沉積對細胞的損害，防止神經(jīng)細胞凋亡，從而延緩和防止AD病情的發(fā)展。男性睪丸素可以治療多種神經(jīng)退化性疾病[20]，具有抑制Aβ沉積和抗Aβ的細胞毒、抗氧化和抗自由基作用，能促進神經(jīng)突觸生長和重塑，對AD有防治作用[21]。但激素類藥治療AD療效不明顯，且長期使用會增加卵巢癌、冠心病等的危險，限制了其在AD治療的使用。

AD其他治療藥物臨床應(yīng)用前景

研究認為[11]，Aβ在腦內(nèi)沉積可激活小膠質(zhì)細胞引起炎癥反應(yīng)，釋放白介素、還氧化酶2等，導致神經(jīng)元損害。使用非甾體抗炎藥治療可能通過抑制小膠質(zhì)細胞的增生，防止和延緩AD的發(fā)生，但臨床試驗顯示沒有明顯效果。

目前人們普遍認為Aβ是AD發(fā)病機制的核心，基于防止Aβ產(chǎn)生和沉積，科研人員研制了Aβ疫苗(主動免疫)和Aβ中和抗體(被動免疫)，兩者均在AD動物模型和AD患者中減少Aβ斑塊的產(chǎn)生并改善認知功能障礙[22]。盡管免疫治療AD的機制尚不明朗，臨床試驗也發(fā)生一些嚴重不良反應(yīng)，但免疫治療AD仍是一條前景十分樂觀的途徑。目前Aβ疫苗目前還處于Ⅱ期臨床試驗之中，而被動免疫治療AD方面已有藥物進入Ⅲ期臨床試驗，相信不久將研制出治療AD的免疫制劑。

近年研究顯示，胰島素抵抗和高胰島素血癥是散發(fā)性AD發(fā)病的獨立危險因素，可能參與散發(fā)性AD病例的發(fā)生與發(fā)展[23]。胰島素增敏藥能提高胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，因此受到研究人員關(guān)注。但目前胰島素增敏藥用于AD治療還處于研究階段。

中草藥中人參、黃芪、靈芝、當歸、遠志、石菖蒲等具有一定的益智和提高記憶的效果;許多服用煎劑，如益智醒腦煎劑、溫膽煎劑等，被證實對改善AD癥狀有效，可以有效減少AD細胞模型凋亡[24]。但這些研究還停留在實驗動物或小規(guī)模病例，不具備循證醫(yī)學的臨床證據(jù)，患者可根據(jù)自身情況試用。

綜上所述，ChEIs及美金剛可顯著改善AD 患者認知、記憶、語言功能以及日常生活能力，是AD治療一線用藥。ChEIs對輕、中度AD有效，美金剛多用于中、重度AD患者。腦血管改善藥與腦代謝改善藥、中草藥已被確認對AD有治療作用，可根據(jù)病情選用。自由基清除劑、他汀類藥、激素類藥物、非甾體抗炎藥等對AD的治療作用尚需研究與改進。免疫制劑及胰島素增敏劑為AD的治療提供了新思路，相信不久的將來人們能研制出新的治療藥物。AD的治療是一個長時間用藥過程，應(yīng)根據(jù)患者情況、經(jīng)濟能力等選擇有效藥物，并規(guī)范地用藥，以提高療效，減少不良反應(yīng)發(fā)生。

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(收稿日期:2010-08-23 修回日期:2010-09-04)

(編輯:崔群飛)