表現為內皮細胞病的Castleman病臨床分析

【摘要】 目的 提高對表現為內皮細胞病的Castleman病的認識。

方法 對3例腎病病理表現為內皮細胞病的Castleman病進行病例分析，并復習國內外有關文獻。結果 3例Castleman病患者，臨床分型均為多中心型，主要表現為乏力、全身淺表淋巴結腫大、脾大、輕度貧血、血尿、蛋白尿和C反應蛋白增高，臨床診斷2例為慢性腎臟病，1例為急性腎衰竭。結論 腎臟病理表現為內皮細胞病的Castleman病臨床表現多樣，極易漏診，診療工作中如遇腎臟病變伴淋巴結腫大病例，應盡早行淋巴結活檢，以期能早期診斷，及時明確治療方案。

【關鍵詞】 巨大淋巴結增生;內皮細胞病;臨床分析

文章編號:1003-1383(2010)03-0279-02 中圖分類號:R 557+.4 文獻標識碼:A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.03.014

Castleman病又稱血管濾泡性淋巴組織增生或巨大淋巴結增生，是一種臨床少見的以淋巴結腫大為特征的慢性淋巴組織增生性疾病，臨床表現多樣，主要表現為乏力、全身淺表淋巴結腫大、脾大、輕度貧血、血尿、蛋白尿和C反應蛋白增高，極易漏診，為提高對Castleman病的認識，筆者結合相關文獻對近年來我院確診的3例表現為內皮細胞病的Castleman病的臨床資料進行分析，現報道如下。

臨床資料

1.病例1 患者，丁某某，男，51歲，農民。因“間斷發熱、浮腫5個月，血肌酐高、血小板低1個月”入院。患者5個月前出現上腹脹痛、發熱，當地B超示“膽囊炎”，治療7天熱退，出現顏面浮腫及“蛋白尿”，服40付中藥(具體不詳)后水腫消退，但上腹痛未緩解而來本院就診。病后覺雙手麻木，尿量600～900 ml/d。既往史:15年吸煙史，20支/天，父親因“血壓高”去世，姐姐患“腎炎”。查體:BP 120/90 mmHg，全身皮膚稍黑，頸后、鎖骨上、雙腋下、腹股溝均可觸及0.5~1 cm淋巴結，可活動，質地中等，無壓痛，兩肺聞細小濕啰音，余(-)。主要實驗室檢查結果:血常規:血紅蛋白87 g/L，血小板16×109/L;小便常規:蛋白(+++)，紅細胞(++)，24小時尿蛋白定量1.39 g;血漿白蛋白25 g/L，血沉(ESR)35 mm/h，C反應蛋白(CRP )75 mg/L，血肌酐518 μmol/L，腎小球濾過率(GFR)31.5 ml/(min#8226;1.73m2)，乳酸脫氫酶536 μmol/L，肝功能正常，免疫球蛋白IgA、IgG、IgE明顯升高，自身免疫、風濕、ANCA、血尿免疫電泳等檢查均陰性。B超示:①全身淺表多發淋巴結腫大;②腹水;③脾大。淋巴結病理:表現為淋巴濾泡增生，生發中心形成，毛細血管穿入濾泡。毛細血管壁增厚并玻璃樣變，濾泡的套區小淋巴細胞增生常呈同心圓排列，呈蔥皮樣結構，濾泡間大量毛細血管后微靜脈增生，符合透明血管型Castleman病。腎病理:免疫熒光IgM2+顆粒樣、團塊樣系膜區、毛細血管壁沉積，光鏡毛細血管腔可見微血栓形成，結合光鏡、電鏡:考慮為內皮細胞病(透明血管型)。臨床診斷:①Castleman病(透明血管型);②血栓性微血管病，③急性腎衰竭。入院后予甲基強的松龍沖擊治療1療程(0.5 g/d×3 d)，并予強的松60 mg/d+長春新堿1 mg/周，化療1周后淋巴結明顯縮小，色素沉著減輕，血小板76×109/L，血肌酐118 μmol/L，CRP 2.21 mg/L， IgA 2.04 g/L，IgG 11.8 g/L，C3 0.63 g/L。

2.病例2 患者，張某某，女，36歲，農民。因“間斷頭暈、頭痛3年，顏面、下肢腫2年”入院。患者3年前間斷出現頭暈、頭痛，血壓未測，2年前久坐后出現雙下肢水腫，尿色深黃，伴腹脹、乏力，均未行診治，1年前右眼視力下降，接觸冷水后覺雙手麻木，當地醫院檢查為“尿蛋白(++)，腎功正常，血壓高并有眼底出血”(具體不詳)，按“慢腎”治療(卡托普利+中藥)，查“肌酐高”加用硝苯地平、雷米普利治療后血壓140/90 mmHg，為明確診斷而就診。病后無明顯少尿、多尿。查體:BP 130/80 mmHg，雙頸部褐色片狀斑，頸、鎖骨上、雙腋下、腹股溝均可觸及1～2 cm淋巴結，可活動，質地中等，無壓痛，余(-)。實驗室檢查結果:血常規:血紅蛋白96 g/L，血小板116×109/L;小便常規:蛋白(++)，紅細胞(+)，24小時尿蛋白定量1.2 g;血漿白蛋白29 g/L，血沉(ESR)25 mm/h，C反應蛋白(CRP )15 mg/L，血肌酐98 μmol/L，腎小球濾過率(GFR)80.5 ml/(min#8226;1.73m2)，肝功能正常，自身免疫、風濕、ANCA、血尿免疫電泳等檢查均陰性。B超示:①全身淺表多發淋巴結腫大;②腹水;③脾大。淋巴結病理:淋巴結結構存在，淋巴濾泡明顯增生，濾泡間大量漿細胞及少量組織細胞增生并見核分裂相。濾泡內的毛細血管穿入，濾泡間可見PAS染色陽性的無定型的嗜酸性物質沉積;部分區域淋巴細胞顯著增生且彌漫成片，符合Castleman病(透明血管和漿細胞混合型)。腎病理:免疫熒光陰性，結合光鏡、電鏡，考慮為內皮細胞病。臨床診斷:①Castleman病(透明血管和漿細胞混合型);②慢性腎臟病2期。診斷明確后予強的松60 mg/d治療，后患者失訪。

3.病例3 患者，劉某某，男，56歲，退休工人。因“雙下肢、眼瞼浮腫6個月，加重1個月”入院。患者6個月前出現雙下肢、眼瞼水腫， 3個月前發現血壓高(160/100 mmHg)，

未診治，1個月前浮腫加重，外院查“尿蛋白(++)，潛血(+++)，雙腎體積大”，病后尿量無改變。既往史:從事高電離輻射工作15年，平時常服用強力VC片、感冒膠囊，父、兄有糖尿病，母、弟有高血壓(父、母均病故)。查體:BP 120/80 mmHg，雙頸、腋下、腹股溝可觸及1~1.5 cm淋巴結，可活動，質地中等，無壓痛，余(-)。主要實驗室檢查結果:血常規:血紅蛋白107 g/L，血小板206×109/L;小便常規:蛋白(+)，紅細胞(+)，24小時尿蛋白定量0.89 g;血漿白蛋白30 g/L，血沉(ESR)45 mm/h，C反應蛋白(CRP)15 mg/L，血肌酐99 μmol/L，腎小球濾過率(GFR)86 ml/(min#8226;1.73m2)，肝功能正常，自身免疫、風濕、ANCA、血尿免疫電泳等檢查均陰性。B超示:①全身淺表多發淋巴結腫大;②腹水;③脾大。淋巴結病理:淋巴濾泡增生，生發中心形成，毛細血管穿入濾泡。毛細血管壁增厚并玻璃樣變，濾泡的套區小淋巴細胞增生常呈同心圓排列，呈蔥皮樣結構，濾泡間大量毛細血管后微靜脈增生，符合透明血管型Castleman病。腎病理:免疫熒光IgM2+顆粒樣、團塊樣系膜區、毛細血管壁沉積，結合光鏡、電鏡，考慮為內皮細胞病(透明血管型)。臨床診斷:①Castleman病(透明血管型);②慢性腎臟病2期。入院后予COP方案化療一療程(第1～4天強的松100 mg，第一天長春花堿酰胺4 mg及環磷酰胺1 g)，并予強的松60 mg/d，10天后患者淋巴結明顯縮小、軟，追蹤1年患者腎功能穩定，小便常規:蛋白(++)，血肌酐129 μmol/L，腎小球濾過率(GFR)80 ml/(min#8226;1.73m2)。

討論

Castleman Disease(簡稱CD)1956年由Castleman等[1]首先報道，又稱血管濾泡性淋巴組織增生或巨大淋巴結增生，是一種臨床少見的以淋巴結腫大為特征的慢性淋巴組織增生性疾病。Castleman病以女性多見，男女之比約為1∶4，本組中男性2例，女性1例，考慮與病例數較少有關。CD病因及發病機制尚不清楚，目前認為與人類皰疹病毒8型(humanherpesvirus8，HHV8)感染、抗原遞呈細胞功能異常、細胞因子調節異常有關(血管內皮生長因子VEGF，IL-6 )[2]。

CD的臨床特點為無痛性的巨大淋巴結腫大，按腫大淋巴結的分布分為局灶型(local Castleman disease，LCD)和多中心型(multicentric Castleman，s disease，MCD)。病理學上分為透明血管型(hyaline-vascular type，HV)、漿細胞型(plasma cell type，PC)和兼有二者特征的混合型。臨床上分為局灶性及多中心性，局灶性常見，多見于青年人，90%為HV型，臨床呈單個淋巴結無痛性緩慢腫大，以縱隔淋巴結最多見，多不伴全身癥狀，10%為PC型，腹腔淋巴結受累多見，常伴全身癥狀;多中心性較少見，發病年齡較晚，病理檢查多為PC型，有多系統累及的表現:多發淺表淋巴結腫大、發熱、乏力、貧血、肝脾腫大、血沉增快、高免疫球蛋白血癥等。Frizzera 1988年提出CD診斷標準[3]:①LCD的診斷標準:單一部位淋巴結腫大;特征性增生性組織病理學改變并除外可能的原發病;除PC型外多無全身癥狀及貧血、血沉加快、C球蛋白增高等異常;腫物切除后長期存活。②MCD的診斷標準:具有特征性增生性組織病理改變;顯著淋巴結腫大并累及多處外周淋巴結;多系統受累表現;排除已知可能的病因。LCD的治療以手術切除瘤體為首選，對于MCD和個別PC型LCD，可考慮放射治療，對放療不敏感的少數病例，可單用糖皮質激素干擾素-α、更昔洛韋和沙利度胺(反應停)、全反式維甲酸(ATRA)或用CHOP、CVAD等治療方案化療，近年來[4]有用自體外周血干細胞移植、抗CD20單抗-Rituximab、人源化抗IL-6R單抗(Tocilizum-ab)治療CD患者，獲得不同程度臨床緩解的報道，但是長期療效仍需要大規模臨床實踐和進一步觀察證實。

本組3例患者全身癥狀明顯，臨床表現為多中心型，但淋巴結病檢2例為透明血管型，1例為混合型，與上述觀點有所不同，是否因病例數少有關，需進一步觀察。本組資料中病例1及病例3腎臟及淋巴結病檢均一致，但例1臨床有典型血栓性微血管病表現(血小板減少、乳酸脫氫酶升高、腎損害、腎病理光鏡毛細血管腔可見微血栓形成)，血栓性微血管病 (thrombotic microangiopathy，TMA)急性臨床綜合征，以微血管性溶血性貧血、血小板減少、微循環中血小板血栓造成的器官受累為主要表現，病理特點為小血管內皮細胞病變，表現為內皮細胞腫脹、管腔狹窄，部分小血管內可見血栓形成。國內外報道其發生率2.7%~12.0%，與感染、補體H因子異常、裂解金屬蛋白酶(a disintegrin and metallioprotease with thrombospondin type 1 repeats 13，ADAMTS13)等有關。病例1 Castleman病并發TMA機制不甚明了，筆者認為可能與下列因素有關:①有明顯高滴度的IgA、IgG、IgE，體內亦可能有抗ADAMTS13抗體，進而抑制ADAMTS13酶的活性;②有明顯高滴度的IgE，因患者系農民，除因本病有漿細胞的異常增殖所致外，不排除與其飲食居住條件有關。

Castleman病腎臟的病理改變復雜多樣，除內皮細胞病外，還有微小病變、系膜增生性腎炎、膜性腎病、膜增生性腎炎、新月體性腎炎、間質性腎炎等類型，臨床表現復雜多樣，診斷有一定困難，工作中如遇到有淋巴結腫大、腎臟病變伴多系統損害病例時，應考慮到本病，盡早行淋巴結活檢，以期盡早明確診斷，爭取最佳治療時機。本文病例1、病例3患者腎臟及淋巴結病理均相同，但臨床表現明顯不同，提示該病的發病機制仍不清楚，患者就診前均曾服用多種藥物(西藥、中藥)，需進一步追蹤了解是否有藥物引起血管內皮損傷，并須進行大量的研究工作(包括過敏原、補體H因子、ADAMTS13、抗ADAMTS13抗體等)。

參考文獻

[1]韓 瀟，周道斌.Castleman病的發病機制和治療進展[J].中國醫學科學院學報，2009，3(5):639-641.

[2]張 儀，李甘地，劉衛平.Castleman病的病因和發病機制研究進展[J].中華病理學雜志，2005，34(12):812-815.

[3]徐建芳，周彩存，易祥華，等.胸部血管濾泡性淋巴組織增生21例分析[J].中國癌癥雜志， 2008，18(12):992-995.

[4]覃健松.Castleman病的臨床研究進展[J].中外醫療，2009，32(10):161-162.

(收稿日期:2010-04-28 修回日期:2010-06-09)

(編輯:潘明志)