阿司匹林的藥物研究

【關(guān)鍵詞】阿司匹林;藥物研究

【中圖分類號】R917【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2010)10-046-1

阿司匹林，學名又叫乙酰水楊酸(ASA)，自問世以來是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。近年來，由研究發(fā)現(xiàn)它可以通過不可逆抑制環(huán)氧化酶-1(COX-1)的活性，抑制血小板的聚集的作用。被付昂凡的應(yīng)用到心腦血管疾病預(yù)防抗血小板。它可以將各類栓塞和血栓形成發(fā)生率降低25%。但是，經(jīng)過長期訪查，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者即使接受了ASA的治療，還是有血管事件復(fù)發(fā)，于是提出了ASA抵抗(AR)。

1AR的定義及相關(guān)研究

阿司匹林主要通過不可逆地將脂肪酸環(huán)氧合酶-1(COX-1)活性部位附近的529位絲氨酸乙酰化，阻斷花生四稀酸生成前列腺素H，從而減少血栓素A2(TXA2)的生成，抑制血小板聚集。臨床試驗證明，仍有一部分患者服用阿司匹林后再發(fā)心腦血管缺血性事件。因此，一些學者提出了“阿司匹林抵抗”這一概念。

通常從兩方面來定義AR:①服用常規(guī)劑量阿司匹林不能有效抑制血小板功能及血栓素合成者，即ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率≥70%，及以5×10-3mg/ml花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率≥20%，有學者稱為“生化阿司匹林抵抗”;②臨床上使用治療劑量的阿司匹林仍發(fā)生血栓事件，稱為“臨床阿司匹林抵抗”。臨床阿司匹林抵抗有助于確定動脈栓塞高危患者，并隨之采取某些干預(yù)措施來預(yù)防致死或致殘，因而有更大的臨床價值。Weber等學者應(yīng)用簡單的生物化學方法和體外試驗，將AR分型為:Ⅰ型抵抗(藥動學型)，阿司匹林在體內(nèi)不能抑制血栓素生成，但體外加入100mmol/L濃度的阿司匹林能完全抑制膠原介導(dǎo)的血小板聚集和血栓素的合成;Ⅱ型抵抗(藥效學型)，阿司匹林在體內(nèi)外均不能抑制血栓素生成;Ⅲ型抵抗(假性抵抗)，非血小板依賴的血小板活化，指盡管服用阿司匹林能完全抑制血栓素的合成，但低濃度的膠原(1mg/m1)便可引發(fā)血小板聚集。

2AR的可能機制

雖然目前對AR的研究比較多，但是對AR的機制目前還不是很清楚，主要有以下幾種:

2.1劑量不足或患者依從性差

這種情況目前被認為是產(chǎn)生AR的主要原因。其劑量在100mg/d就可以產(chǎn)生對血栓素A2的抑制。有研究顯示，阿司匹林的抗栓效應(yīng)每日75～150mg與更高劑量等效，而小于75mg則效果不確定。在我國，某些醫(yī)生所用的劑量往往在50mg/d甚至更低。計量過低的阿司匹林顯然不能產(chǎn)生充分的抗血小板效應(yīng)，因而患者發(fā)生血栓性事件的可能性就高。此外，由于當心阿司匹林的副作用而自行減小劑量或不能堅持長期服用，也是影響阿司匹林臨床效果的重要因素。

2.2與基因多態(tài)性有關(guān)

(1)環(huán)氧化酶基因多態(tài)性，導(dǎo)致AR。ASR抗血小板作用機制主要是抑制環(huán)氧化酶COX-1 530位絲氨酸發(fā)生不可逆的乙酰化，從而使該酶失活。而COX-1基因存在多態(tài)性，Kawasaki等提出不同的個體之間存在COX-1基因單核苷酸多態(tài)性(SNPs)現(xiàn)象，這種多態(tài)性可影響COX-1蛋白結(jié)構(gòu)或構(gòu)象，使其對ASR的敏感性不均一，結(jié)果使COX-1不能被ASR滅活，從而影響ASR的抗血小板作用。

(2)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa基因多態(tài)性，導(dǎo)致AR。血小板聚集共同的最后通路是凝血因子Ⅰ與糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合。GPⅡb/Ⅲa復(fù)合體的多態(tài)性在于Ⅲa亞單位的多態(tài)性，定位在17號染色體上的血小板糖蛋白Ⅲa亞單位基因出現(xiàn)單核苷酸變異，導(dǎo)致二等位基因PIA1/A2的產(chǎn)生。PIA2陰性的患者，容易產(chǎn)生AR，臨床再發(fā)血栓事件幾率增加。

2.3環(huán)氧化酶的關(guān)系

環(huán)氧化酶(COX)存在兩種異構(gòu)體，即環(huán)氧化酶1(COX-1)和環(huán)氧化酶2(COX-2)。COX是花生四烯酸生成血栓素A2和前列腺素H2等前列腺素合成過程中的關(guān)鍵限速酶。阿司匹林的抗血小板效應(yīng)，主要是通過使COX-1失活而達到抑制血栓素A2合成的目的。COX-1主要存在于血小板和腎臟中，而COX-2主要存在于血小板、血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞中，存在于血小板中的COX-1是一定的，阿司匹林通過絲氨酸抑制其活性，COX-2也是同理。但是當有炎癥刺激時，COX-2在有核細胞中的表達就增強10-20倍，而且阿司匹林對COX-2的抑制作用比COX-1低170倍。所以阿司匹林需要抑制90%以上的A2生成才能發(fā)揮其血栓作用，這就是血小板存在較高濃度COX-2患者發(fā)生AR的一個機制。

2.4其他血小板活化途徑的作用

血小板激活途徑包括A2、ADP、凝血酶和血小板GPⅡb/Ⅲa受體等，阿司匹林僅僅阻斷A2途徑，所以當凝血酶、5-羥色胺、ADP、TXA2、腎上腺素等誘導(dǎo)劑存在時可通過其他途徑引起血小板聚集，導(dǎo)致AR。有核細胞如單核細胞因含血栓素合成酶，也可由前列腺素H2合成血栓素。其他引起血小板聚集的物理因素有高剪切應(yīng)力。

2.5其他因素

除上述導(dǎo)致AR的因素之外，還存在著許多其他因素。①如在疾病過程中，機體對藥物反應(yīng)性的影響，包括年齡、遺傳等因素。在穩(wěn)定的冠心病人群中，22%的患者在休息狀態(tài)時對阿司匹林敏感，而運動試驗后立即變?yōu)锳R。心血管手術(shù)期間，阿司匹林的抗血小板效應(yīng)明顯降低。②其他非類固醇類抗炎藥物的影響:如布洛芬等。③兒茶酚胺水平增加運動通過提高Ⅷ因子水平及血小板活性影響凝血功能，阿司匹林治療的患者運動后血小板聚集性增加，可能與兒茶酚胺水平增加有關(guān)，體育運動及其他應(yīng)急情況下，兒茶酚胺水平增加可能導(dǎo)致阿司匹林抵抗。

3結(jié)語

對于AR，還存在很多未知因素，其復(fù)雜性和群體特征性是并存的，需進一步深入研究。我們不能因為AR得存在而放棄ASR的應(yīng)用。目前對于AR的治療還在摸索的階段，如果能夠綜合中西醫(yī)的優(yōu)點結(jié)合治療AR，相信會有益于AR患者和醫(yī)學的發(fā)展。

參考文獻

[1] 陳哲，張健，李春盛，等.辛伐他汀對老年血脂異常患者的血脂及血小板活化功能的影響[J].醫(yī)師進修雜志內(nèi)科版，2005.