氟比洛芬酯用于國人下肢及腹部手術超前鎮痛的系統評價探討

[摘要] 目的 運用Meta分析評價氟比洛芬酯用于國人下肢及腹部手術超前鎮痛的評價。方法 電子及人工檢索萬方數據庫、CNKI數據庫、維普數據庫及會議文獻，收集1999~2009年公開發表的關于氟比洛芬酯用于國人下肢及腹部手術超前鎮痛的隨機對照試驗，采用Jadad質量計分法評價納入文獻質量，采用Revman4.2軟件進行分析。結果 最終納入6個隨機對照試驗，總共306例患者。Meta分析結果顯示:(1)術后患者各時點VAS評分:①術后2h患者VAS評分超前組評分低于對照組，鎮痛效果優于對照組，WMD(95%CI)為[-0.51(-0.93，-0.10)];②術后12h患者VAS評分超前組優于對照組，WMD(95%CI)為[-1.81(-3.07，-0.55)];③術后24h患者VAS評分超前組優于對照組，WMD(95%CI)為[-1.01(-1.68，-0.35)];(2)安全性:氟比洛芬酯的主要不良反應為惡心嘔吐，分析結果為兩組患者術后惡心嘔吐發生情況無統計學差異，OR(95%)為[0.99，(0.46，2.15)]。結論 氟比洛芬酯用于國人下肢及腹部手術超前鎮痛效果明確，且不增加不良反應的發生情況。

[關鍵詞] 氟比洛芬酯; 超前鎮痛; Meta分析

[中圖分類號] R971.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2010)03-73-03

術后疼痛是患者和醫生共同關注的問題。良好的疼痛治療可以加速患者恢復，節約住院費用，同時提高患者對醫院醫生的滿意率[1]。超前鎮痛是通過術前采用各種措施來阻滯疼痛刺激的傳導和抑制中樞敏感化。非甾體抗炎藥抑制環氧合酶-2，降低外周和中樞前列腺素的產生，從而降低外周和中樞的敏感化，進而減輕有害刺激引起的疼痛反應[2，3]。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前體藥物，由于其特殊的制劑工藝使其可以更快的到達炎癥部位進行有效的鎮痛，同時可以減少局部胃黏膜刺激等不良反應。氟比洛芬酯的這種特點使其廣泛應用于圍手術期的鎮痛尤其是超前鎮痛，同時國內許多醫療機構發表了氟比洛芬酯的臨床應用的報道，但是缺少國人應用氟比洛芬酯臨床效果和安全性的系統評價。本文試圖通過運用循證醫學的方法對氟比洛芬酯用于圍手術期超前鎮痛的臨床試驗進行系統評價，以客觀評估氟比洛芬酯的有效性和安全性，為臨床使用提供證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究設計 隨機對照試驗，無論是否使用盲法。

1.1.2 研究對象 年齡≥18歲，無性別限制;ASA Ⅰ～Ⅲ;擇期行腹部及下肢手術。

1.1.3 干預措施 試驗組:靜脈注射氟比洛芬酯，其他與對照組處理相同;對照組:予以生理鹽水靜脈注射。

1.1.4 觀察指標 術后患者各時點的VAS疼痛評分;不良反應。

1.2 排除標準

有使用氟比洛芬酯禁忌;術前使用其他鎮痛藥物;患有其他致痛疾病(惡性腫瘤、神經性疼痛等)。

1.3 檢索策略

有兩名評價員獨立使用計算機以氟比洛芬酯和超前鎮痛為檢索詞檢索中文科技期刊全文數據庫(CNKI)(1995～2009)、萬方數據、維普數據庫，并手工檢索《中華麻醉學雜志》及會議論文集中的有關文章。

1.4 納入文獻的方法學質量評價

納入研究的文獻方法學質量采用Jadad質量計分法。主要標準為:是否采用真正的隨機方法，隨機分配方案是否完善隱藏，是否采用盲法等。

1.5 統計學分析

用RevMan4.20軟件進行分析，根據資料類型選擇合適的效應量和統計方法。(1)觀察資料為分類變量資料時用相對危險(OR)及其95%CI表示;(2)觀察指標為數值變量資料時采用加權均數差(WMD)及其95%CI表示，P<0.05為差異有統計學意義;(3)對納入的研究進行異質性檢驗，數據間異質性檢驗采用卡方檢驗(α=0.1)，無異質性的數據采用固定效應模式;(4)有異質性的數據分析產生異質性的原因，如有統計學意義則選用隨機效應模式進行Meta分析。

2 結果

2.1 納入研究的方法學質量

初檢共獲得62篇文獻，按照排除標準最終納入6篇文獻(圖1)。所有試驗都是在中國內地進行，所有文獻均提及隨機，除一篇[4]提及使用數字表法外，其余均為說明隨機方法，均未提及隱藏分配方案，所以不能排除選擇性偏倚。僅有1篇文獻[5]提及雙盲，其他試驗均為提及是否使用盲法，由此可以推測存在測量偏倚的可能性。納入研究的一般方法學特征和質量評價見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 術后2h患者VAS評分結果評價 共有4篇文獻[4，6，7，9](n=104)評價了術后2h患者的VAS評分，4個研究間存在統計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患者術后2h VAS評分有統計學差異，顯示超前組患者的VAS評分低于對照組，WMD(95%CI)為[-0.51(-0.93，-0.10)]。見圖2。

2.2.2 術后12h患者VAS評分結果評價 共有4篇文獻[4，5，7，9](n=125)評價了術后12h患者的VAS評分，4個研究間存在統計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患者術后12h VAS評分有統計學差異，顯示超前組患者的VAS評分低于對照組，WMD(95%CI)為[-1.81(-3.07，-0.55)]。見圖3。

2.2.3 術后24h患者VAS評分結果評價 共有6篇文獻[4-9](n=164)評價了術后24h患者的VAS評分，6個研究間存在統計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患者在術后24h VAS評分有統計學差異，超前組患者的VAS評分低于對照組，WMD(95%CI)為[-1.01(-1.68，-0.35)]。見圖4。

2.2.4 不良反應 4篇文獻[4-6，8](n=99)報道了惡心嘔吐發生情況，Meta分析結果顯示兩組患者術后惡心嘔吐發生情況無統計學差異。OR(95%)為[0.99，(0.46，2.15)]。見圖5。

3 討論

3.1 Meta分析結果討論

通過對術后疼痛的研究，人們發現手術引起組織損傷，從而導致前列腺素等炎性因子的釋放。炎性因子的釋放導致外周傷害感受器的激活，從而通過一系列通路的傳導最終在中樞產生疼痛感受。更重要的是外周炎性介質的釋放使功能性感受器敏化，進而導致中樞敏感化和超反應性。相對應的人們通過阻止手術損傷后的中樞敏感化和超興奮性可以減低患者的術后疼痛和并發癥，利于患者的康復，即超前鎮痛。雖然現在對超前鎮痛還沒有一個很確定的定義，但是實驗研究已經很明確地證實超前鎮痛能有效地減低損傷后疼痛。

氟比洛芬酯是氟比洛芬的前體藥物，在體內通過血漿酯酶快速代謝為氟比洛芬。氟比洛芬可抑制COX-2進而抑制前列腺素的生物合成，阻斷疼痛的傳導通路而發揮鎮痛作用[10-13]。

本研究結果表明，術前靜脈給予氟比洛芬酯與對照組(術前靜脈給予等量生理鹽水)的術后各時點VAS評分有顯著的統計學差異。考慮到各研究間的麻醉方式、所用麻醉藥物以及麻醉藥物殘留的差異，同時還有參與的患者的自身因素，如術前一般情況、疼痛閾值、對疼痛的緩解的認識及VAS評分的主觀誤差等。這些因素都有可能影響結果的判定，所以對待以上結果的分析應該慎重。

氟比洛芬酯的主要不良反應為惡心嘔吐，本研究的Meta分析結果為超前組與對照組無統計學差異，顯示出氟比洛芬酯的安全性。

3.2 不足與啟示

本研究納入試驗數量少，難以避免發生偏倚，同時納入的文獻質量和試驗設計存在較多問題，不能完全符合嚴格的納入標準，存在選擇性偏倚和測量性偏倚的可能性很大。雖然非甾體鎮痛藥有封頂效應，但是超前組的給藥劑量不統一可能影響分析結果。研究的麻醉方式的不同可能導致患者術后的疼痛及認知不能處于同一水平也可能影響綜合分析結果。

為了更好地更確切的分析氟比洛芬酯的超前鎮痛效果，期待大樣本量的、研究質量高的文獻來證實氟比洛芬酯用于國人超前鎮痛的有效性，同時需要有高質量大樣本量的文獻來研究氟比洛芬酯對于國人抗血小板及心血管等不良反應。

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(收稿日期:2009-10-26)