未來暢銷新制劑

中圖分類號：R97 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2010)03-0126-03

開發藥物新制劑不但可滿足患者治療和提高生活質量的需要，而且還可獲得豐厚的經濟收益。例如，強生公司開發出芬太尼透皮控釋貼片(商品名：Duragesic)，使原只能在醫院內受控使用的藥品轉而可讓患者方便地攜帶出醫院使用，2004年的全球年銷售額達21億美元。

1 口服控釋制劑

惠氏制藥公司的琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxinesuccinate)口服控釋片(商品名：Pristiq)，用于治療成人嚴重抑郁癥(MDD)。

Pristiq為一日1次用藥，屬5－羥色胺－去甲腎上腺素再攝取抑制劑(sNRI)。Pristiq不通過CYP2D6代謝，此有益于Pristiq與通過該途徑代謝的其它藥物聯合用藥。據預測，Pristiq至2010年的年銷售額可達12億-15億美元。

2007年7月，美國FDA還曾向惠氏制藥公司發出了Pristiq治療婦女絕經引起的中度至嚴重血管舒縮癥狀(如潮紅和夜間盜汗等)的可批準函，但要求該公司補充進行有關臨床研究，以提供Pristiq用于此適應證可能引起的嚴重心血管不良反應和對肝臟影響的數據。若Pristiq獲得這一新適應證，其銷售額將進一步提高。

2 口服復方控釋片

默沙東公司的復方煙酸／拉羅皮蘭(laropiprant)控釋片(商品名：Tredaptive1s／20mg)已在歐盟地區獲準上市，用于調節脂質代謝障礙血癥和原發性高膽固醇血癥患者的低密度膽固醇(LDL-C)、高密度膽固醇(HDL-C)和甘油三酯。Tredaptive為雙層片：上層為含拉羅皮蘭的速釋層，下層為煙酸控釋層。

據預測，拉羅皮蘭的年銷售峰值可達20億美元。

Tredaptive含有煙酸和抑制潮紅的藥拉羅皮蘭。在對4700多例患者進行的臨床研究中，Tredaptive降低LDL-C、升高HDL-C，還可減少甘油三酯的水平。高LDL-C、低HDL-C和甘油三酯水平升高是誘發心臟病發作的危險因素。

Tredaptive已獲準用于治療脂質代謝障礙血癥，特別適用于混合型脂質代謝障礙血癥和原發性高膽固醇血癥患者。當單用他汀類藥物降膽固醇不能獲得充分療效時，可加用Tredaptive。對不宜使用或不能耐受他汀類藥物的患者，可單用Tredaptive治療。

研究顯示，一日1次Tredaptive1g／20mg治療4wk、然后Tredaptive2g／40mg維持治療8～20wk能較安慰劑顯著降低LDL-C濃度(－18％)、升高HDL-C濃度(20％)和降低甘油三酯濃度(－26％)；Tredaptive2g／40mg與辛伐他汀(20或40mg)聯合用藥治療12wk能更大程度地降低LDL-C濃度(-48％)、升高HDL-C濃度(28％)和降低甘油三酯濃度(－33％)。潮紅較煙酸控釋制劑顯著減少。

3 長效注射劑

3，1棕櫚酸帕利培酮(palipefidonepalmitate)長效注射劑

楊森公司的一月1次肌肉注射用長效抗精神病藥(商品名：InvegaSustenna)，采用Elan藥物技術公司的“納米結晶(NanoCrystaly’專利技術制備，是美國FDA批準采用該技術制備的首個長效注射劑。InvegaSustenna以預填充注射器供應，含棕櫚酸帕利培酮39、78、117、156或234ms／支，相當于含帕利培酮25、50、75、100或150mg／支。

“納米結晶”技術可開發質量穩定、黏度低、載藥量大的小容量注射劑，將棕櫚酸帕利培酮制成易于使用的儲庫型控釋注射劑。后者只需采用小孔針頭和小容量注射器，給藥方便。InvegaSustenna可持續釋藥1個月，改善精神病患者的順應性。InvegaSustenna維持控制精神分裂癥的療效已得到一項長期、雙盲、安慰劑對照、固定劑量研究的肯定。

3，2依西那肽(exenafide)長效注射劑

2005年4月，美國FDA批準了Amylin公司和禮來公司的依西那肽注射劑(商品名：Byetta)，用于輔助治療不能用二甲雙胍和磺酰脲類藥物控制血糖的2型糖尿病患者。依西那肽為首個腸促胰島素模擬劑類2型糖尿病治療藥品，呈現許多與人腸促胰島素胰高血糖素樣肽－1(GLP-1)相似的作用。對調節血糖的胃、肝、胰和腦等器官產生多種作用。

Byetta為患者自行用藥的預填充筆形給藥器(每劑5或10μg)，以早餐和晚餐前各皮下注射1次方案用藥。為改變Byetta需頻繁注射的缺陷，Amylin公司與禮來公司又聯合開發了依西那肽的一周1次用長效注射劑(商品名：ByettaLAR)。2009年3月底，Amylin公司宣布，臨床對照研究顯示。ByettaLAR不增加心血管發病的危險。Amylin公司與禮來公司計劃2009年內提交ByettaLAR的上市申請，但擔憂研究數據仍可能還不符合FDA的臨床研究要求。

4 聚乙二醇化藥物注射劑

藥物聚乙二醇化后可保護分子免受降解，延長藥物在患者體內的作用時間。此技術已應用于多個治療領域的藥物，如已上市的聚乙二醇化α2b－干擾素粉針、甲氧基聚乙二醇化B一促紅細胞生成素注射劑和聚乙二醇化塞妥珠單抗(certolizumabpeg01)注射液等。

4，1聚乙二醇化塞妥珠單抗注射液

UCB公司的聚乙二醇化抗腫瘤壞死因子制劑(商品名：Cimzia)，用于一月1次治療中度至嚴重局限性回腸炎。Cimzia是全球首個和迄今唯一獲準上市的聚乙二醇化抗α一腫瘤壞死因子制劑。

Cimzia獲準上市是基于對1500多例局限性回腸炎患者進行的臨床研究的安全性和有效性數據。一項關鍵研究顯示，Cimzia治療中度至嚴重局限性回腸炎療效長達6個月的患者例數較安慰劑顯著更多。研究還表明，患者使用首劑Cimzia治療后的病情即減輕，大多數患者不需要增加劑量就可持續緩解病情。USB公司也在開發Cimzia治療類風濕性關節炎和其它自身免疫疾病。

4，2聚乙二醇化β1a一干擾素注射劑

β干擾素已成功用于復發性多發性硬化病十余年了。目前，BiogenIdec公司正在研究聚乙二醇化β干擾素制劑治療多發性硬化病，以期通過減少注射次數向患者提供更方便的治療方法。

美國FDA已批準BiogenIdec公司的聚乙二醇化β干擾素治療復發性多發性硬化病的臨床研究設計。該公司目前正計劃在全球登記1200例復發性多發性硬化病患者來進行隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，評價對這些患者兩周1次或一月1次注射聚乙二醇化β干擾素治療1年的有效性和安全性。研究還將監測聚乙二醇化β干擾素治療是否可延緩復發性多發性硬化病的加重及減少多發性硬化病患者通常會出現的T₂過強腦損傷。

5 透皮控釋貼片

ProStrakan集團公司的格拉司瓊(granisetron)透皮控釋貼片(商品名：Sancuso)，用藥后可持續長達5d預防化療引起的惡心和嘔吐。劑量規格：格拉司瓊3.1mg／片。

Sancuso是世界上首個獲準上市的5-HT₃受體拮抗劑透皮控釋貼片產品，為嚴重惡心和嘔吐的癌癥患者提供了一種不需注射、不需口服的新給藥途徑，上市后僅在美國的銷售額就可達13億美元。

Sancuso能穩定地將格拉司瓊釋人血流達5d。臨床研究顯示，Sancuso預防正在進行化療的患者惡心和嘔吐不良反應的療效可與格拉司瓊口服制劑相媲美。Sancuso的優點是使用簡便的透皮貼片即可提供很好的預防作用，避免以往一日多次注射給藥及減少可能感染的危險，或避免以往一日多次吞咽多粒口服固體制劑(癌癥患者由于口腔黏膜炎而常難以服藥)的用藥不便。

6 粉末吸入劑

2009年3月，MannKind公司向美國FDA提交了胰島素粉末吸入劑(商品名：Afresa)及吸入裝置的上市申請，用于治療成人1型或2型糖尿病，以控制高血糖癥。Afresa系一具有超速效作用的胰島素制劑，是藥物一給藥裝置結合的產品，由預制定量的胰島素粉末劑和口腔釋藥吸人器組成。然而，Afresa有別于其它胰島素產品的特征并非是給藥途徑，而是藥物動力學釋藥圖。肺部的巨大表面積為藥物進入血液循環提供了獨特途徑。pH敏感性的Mresa粉末與肺部表面接觸后立即溶解，釋放出可快速進入血液循環的胰島索。Afresa給藥后12～14min內胰島素血藥濃度達到峰值，這與健康人進餐時胰島素的釋放情況相似。

Mresa的上市申請是基于廣泛的臨床研究(包括44項已完成和5項正在進行的臨床研究)數據，參加研究的受試者多達5300例。其中，2450多例1型或2型糖尿病受試者在II／III期臨床對照研究中使用了Afresa治療。

對使用Afresa的1型和2型糖尿病患者(730例)或常規降血糖藥治療(824例)及無糖尿病者(145例)進行2年的肺功能測試(PFT)，主要研究終點是2年時測定的前支氣管舒張(pre-bronchodilator，FEV1)較基礎值的變化(不低于50mL／年的界限)；第二終點是測定其它用力呼吸能力、總體肺功能等較基礎值的變化。結果顯示，所有研究組的PFT均下降，但Mresa組與注射胰島素組或降血糖藥組間的FEV1較基礎值平均變化值無顯著差異。

7 鼻用制劑

Accentia生物制藥公司的鼻用小劑量抗真菌藥兩性霉素B0.01％鼻用混懸液(商品名：SinuNase)，由MayoClinic公司轉讓，有可能成為首個獲準治療慢性鼻竇炎的產品。

2005年5月，SinuNase被美國FDA批準為研究新藥(IND)，但其在關鍵的Ⅲ期臨床研究中未達到主要終點。Accentia生物制藥公司正在繼續分析研究數據，以決定未來SinuNase臨床開發的最佳化方案。

8 結語

研究人員采用控釋、“納米結晶”和藥物聚乙二醇化等技術不斷推出新產品，展望未來有可能成為暢銷制劑的劑型有口服控釋片、復方控釋片、長效注射劑、聚乙二醇化制劑、透皮控釋貼片和粉末吸入劑等(見表1)。