抗菌新藥西他沙星水合物

西他沙星水合物(sitafloxacinhydrate／Gracevit，以下簡稱為西他沙星)為新一代廣譜、口服氟喹諾酮類抗菌藥，對革蘭陽性菌和厭氧菌具有更強的活性，在日本已獲準治療各種呼吸道和泌尿道感染，預計將主要用于嚴重細菌感染，包括耐藥菌感染和復雜性感染。西他沙星于2008年在日本首次上市，有50mg片劑和10％細顆粒劑兩種劑型。

自諾氟沙星(norfloxacin)投放市場以來，喹諾酮類抗菌藥已得到廣泛應用。現約有20個喹諾酮類抗菌藥，其中環丙沙星和左氧氟沙星是應用最廣泛的喹諾酮類抗菌藥。但是，喹諾酮類抗菌藥會引起許多不同的副作用。由于副作用的關系，Warner-Lambert公司于1999年撤消了克林沙星(clinafloxacin)在美的新藥上市申請，美國FDA也對超威沙星(trovafloxacin)和吉米沙星(gemifloxacin)等的應用給予嚴格的限制。此外，加替沙星(gatifloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)和替馬沙星(temafloxacin)也因安全性原因退出了市場。

對西他沙星的研究始于1992年。西他沙星結構獨特，其喹諾酮母核的c₇位接著一個新的氨基毗咯烷基，在N₁位為氟代環丙基，在c₈位還有氯取代基。西他沙星具有非常廣譜的抗菌活性，對許多多藥耐藥臨床分離菌株，包括對其它氟喹諾酮類抗菌藥如環丙沙星、左氧氟沙星的耐藥菌株也有活性。

1 體外抗菌活性

對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌臨床分離株，西他沙星具有非常高的活性：對8796株臨床分離株(其中革蘭陰性菌5046株，革蘭陽性菌3344株，厭氧菌406株)，西他沙星對革蘭陰性腸道細菌和非發酵菌均有效，對革蘭陽性球菌和厭氧菌的活性最高。

1，1革蘭陽性致病菌

對耐甲氧西林葡萄球菌、肺炎球菌和對左氧氟沙星敏感性降低的其它鏈球菌，西他沙星具有相當好的活性，對糞腸球菌也有很高的活性。此外，對糞腸球菌，西他沙星比其它喹諾酮類抗菌藥具有更持久的抗菌活性。對70株耐環丙沙星和46株對環丙沙星敏感的臨床分離株，西他沙星比莫西沙星及其它喹諾酮類抗菌藥的抗菌活性更高。對所有菌株，抑制濃度為1mg／L。

對14株對環丙沙星和利福平均耐藥的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，西他沙星顯示抗生素后效應(暴露10×MIC1h后顯示6.61h)。這種抗生素后效應大于超威沙星。對絕大多數臨床分離株，西他沙星具有迅速的殺菌作用。對66株耐左氧氟沙星的耐甲氧西林葡萄球菌臨床分離株，西他沙星的MIC為1～2mg／L。對金黃色葡萄球菌，西他沙星顯示抗生素后效應的濃度為0.5mg／L，這是在體內可以獲得的濃度。

對經測定為區域多重突變的至少有一個氨基取代的耐喹諾酮類抗菌藥并對左氧氟沙星的敏感性降低(MIC為4～32mg／L)的18株肺炎鏈球菌，西他沙星仍有效，MIC為0.016～0.05mg／L。與其它喹諾酮類抗菌藥(包括環丙沙星、左氧氟沙星)相比，西他沙星具有更快的殺菌作用。

對幾乎所有肺炎鏈球菌臨床分離株，喹諾酮類抗菌藥均有活性，但西他沙星比莫西沙星、左氧氟沙星和環丙沙星更有效。

對79株米勒鏈球菌群臨床分離株，在試驗的8個喹諾酮類抗菌藥中，西他沙星的抗菌活性最強，MIC₉₀為0.06mg／L，比環丙沙星低8倍，比左氧氟沙星低16倍。

對糞腸球菌，西他沙星有非常好的活性；對腸球菌，西他沙星的活性與超威沙星的活性相當，與慶大霉素合用活性更強。此外，對79株糞腸球菌臨床分離株(大多數對環丙沙星耐藥)，西他沙星比其它喹諾酮類抗菌藥具有更持久的活性。最近報道，在5株耐萬古霉素株中，西他沙星使2株發生了單步耐藥突變(single-stepresistancemutations)。

1，2革蘭陰性致病菌

對腸道細菌，包括對其它喹諾酮類抗菌藥敏感性降低的許多菌株以及非發酵綠膿桿菌和鮑曼不動桿菌，西他沙星具有抗菌活性。對肺炎克雷伯氏菌臨床分離株和對喹諾酮類抗菌藥敏感性降低的突變陰溝腸桿菌，西他沙星的抗菌活性比環丙沙星、氧氟沙星強16～256倍。對質粒介導的耐喹諾酮類抗菌藥的大腸桿菌株。西他沙星的活性比已獲準上市的喹諾酮類抗菌藥對照藥更高。對大腸桿菌，西他沙星顯示抗生素后效應的濃度為0.5mg／L，是在體內可獲得的濃度。

1998年至2000年，對臺灣地區產β－內酰胺酶的肺炎克雷伯氏菌臨床分離株進行的調查顯示，有18％(39／221)對環丙沙星(MIC>4mg／L)耐藥，而西他沙星是活性最高的喹諾酮類抗菌藥，對69％(26／39)菌株的MIC<2mg／L。

西他沙星對綠膿桿菌有良好的抗菌活性，而綠膿桿菌是一種對抗假單胞菌藥物耐藥率不斷上升的醫院致病菌。16株對左氧氟沙星耐藥(MIC>32mg／L)的臨床分離株雖對其它喹諾酮類抗菌藥呈交叉耐藥性(MIC>32mg／L)，但西他沙星仍顯示具有一定活性(MIC=2～16mg／L)。

西他沙星對鮑曼不動桿菌也有抗菌活性。鮑曼不動桿菌是一種在免疫抑制患者感染中常見的多藥耐藥、故用既有抗生素治療越來越難奏效的致病菌。對不動桿菌屬細菌，與環丙沙星相比，某些喹諾酮類抗菌藥的活性稍有提高。

在體外，對環丙沙星敏感性降低的淋病奈瑟氏菌，雖然西他沙星的MICgo從<0.002mg／L增加到<0.002～0.16mg／L，但西他沙星仍具有持久的活性。對55株耐喹諾酮類抗菌藥的淋病奈瑟氏菌臨床分離株，西他沙星有類似的活性。

對非傷寒沙門氏菌株，西他沙星的活性很高，MIC為0.064mg／L；對環丙沙星敏感性降低或耐藥的非傷寒沙門氏菌株，西他沙星的MIC為0.125mg／L。對霍亂弧菌01臨床分離株，西他沙星比環丙沙星、左氧氟沙星和氧氟沙星更有效。對氟喹諾酮類抗菌藥敏感和耐藥菌，西他沙星的MICgo為0.25mg／L，比氟喹諾酮類抗菌藥對照藥低4～16倍。對空腸彎曲桿菌(60％對環丙沙星耐藥)，西他沙星的活性很高。其中對環丙沙星敏感株，MIC為0.064mg／L，而環丙沙星和左氧氟沙星的MIC為0.5mg／L；對耐環丙沙星株，西他沙星的MIC為1mg／L，而克林沙星的MIC>4mg／L。

1，3厭氧菌

在體外，西他沙星對厭氧菌的抗菌活性與亞胺培南和甲硝唑相當。對脆弱擬桿菌群，西他沙星具有最高的體外活性(高于超威沙星和莫西沙星)。對厭氧菌，西他沙星具有迅速的殺菌作用。對19株對莫西沙星高度耐藥(MIC≥16mg／L)且對其它喹諾酮類抗菌藥(包括加替沙星和超威沙星)也耐藥的艱難梭狀芽胞桿菌，西他沙星的抑菌濃度為2mg／L(MIC=1～2mg／L)。

對從含有許多厭氧菌的咬傷傷口獲得的臨床分離株群，西他沙星也有抗菌活性，MIC<2mg／L。

1，4其它致病菌

對潰瘍分枝桿菌，西他沙星的活性比環丙沙星和左氧氟沙星更高，且與利福平合用具有協同作用。對麻瘋病相關麻瘋桿菌，西他沙星比氧氟沙星、左氧氟沙星和環丙沙星更有效，與利福布丁合用有協同作用(但與利福平合用沒有協同作用)。最近有報道，對麻瘋桿菌的DNA螺旋酶，西他沙星的活性在喹諾酮類抗菌藥中最強(IC=1mg／L，而環丙沙星和左氧氟沙星的IC分別為3.5和7mg／L)。在結核分枝桿菌感染人巨噬細胞細胞培養體系中，西他沙星比左氧氟沙星更有效。早期研究發現，對結核分枝桿菌，包括多藥耐藥和耐左氧氟沙星的菌株及鳥分支桿菌復合體(MAC)，西他沙星的MIC低于左氧氟沙星。

在體外，西他沙星對肺炎衣原體、沙眼衣原體和鸚鵡熱衣原體有效，MIC為0.063mg／L。對鸚鵡熱衣原體肺炎小鼠模型，西他沙星也有效。由于在體外的活性比左氧氟沙星更高，故推測西他沙星治療由支原體引起的非淋菌性尿道炎也有效。

對伯氏疏螺旋體(菜姆病的病因)，西他沙星(MIC=0.5mg／L)比環丙沙星(MIC=2mg／L)和左氧氟沙星(MIC=4mg／L)更有效。

2 臨床研究

2，1藥動學

對36例日本健康男子口服給藥西他沙星后測定藥動學參數。結果顯示，西他沙星的血藥峰濃度和藥時曲線下面積基本與劑量成正比，給藥后達峰時間約為1h，終末半衰期在4.5～5h，血漿蛋白結合率約為50％。西他沙星主要通過腎消除，表觀分布容積大于1L／kg，提示有良好的組織滲透性。西他沙星的吸收和吸收程度不受食物攝入的影響，多次給藥也沒有藥物蓄積現象。對男、女白種人口服給藥西他沙星500mg，血藥峰濃度為4.65mg／L；靜脈輸注400mg，達峰時間近1h，血藥峰濃度為5.53mg／L?？诜o藥和靜脈注射的平均終末消除半衰期分別為7.0和6.6h。口服膠囊的絕對生物利用度為89％。西他沙星幾乎全部(>99％)以原形經尿排泄。性別差異很小，不需劑量調節。

由于服用西他沙星的受試者中有數例出現肝酶水平升高，故后又設計、進行了用F磁共振譜測定6例健康受試者肝藥濃度的藥動學研究。結果發現，給藥后2h估算肝藥濃度為15mg／L，是血藥濃度(3.54mg／L)的約4倍。肝和血漿中的藥物半衰期相近，分別為5.85和5.9h。所有受試者在24h時的肝藥濃度均下降到檢測限(2mg／L)以下，藥物在肝中無蓄積現象。

用C標記的西他沙星進行動物研究，結果顯示口服后，該藥能被迅速吸收且廣泛分布，24h后清除。與血藥濃度相比，西他沙星在腎和肝中的濃度較高，在中樞神經系統中的濃度較低。

2，2臨床有效性

西他沙星對復雜性泌尿道感染的細菌學療效已見研究報道。該研究共包括302株臨床分離株，其中大腸桿菌株占28％，糞腸球菌株占24％。在大腸桿菌分離株中，31％對左氧氟沙星耐藥(MIC>2mg／L)。西他沙星對所有細菌的清除率為95％，其中對大腸桿菌和糞腸球菌的清除率分別為89％和99％。對耐左氧氟沙星株(MIC=8、16或32mg／L)，西他沙星的細菌清除率為74％。

Ⅱ期一項開放性臨床試驗研究了西他沙星治療19例由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)或耐萬古霉素腸球菌(VRE)引起的嚴重感染患者的療效。對11例MRSA感染患者用糖肽類抗生素治療無效，用西他沙星治療，4例有效；對9例VRE感染患者，用西他沙星治療，5例達到臨床治愈。

Ⅱ期一項隨機、開放性、多中心臨床試驗評價了西他沙星一日1次400mg和對照藥亞胺培南／西司他丁一日3次、每次500mg治療69例南非肺炎住院患者的療效。在可細菌學療效評估的患者中，西他沙星治療組在研究期末或后來的隨訪中有90％～95％的患者獲得滿意的細菌學療效，而對照組為100％。根據此小規模的Ⅱ期臨床試驗結果，可以認為西他沙星與對照藥具有類似的安全性和有效性。

2，3不良反應事件

西他沙星的光毒性有限，沒有司帕沙星嚴重。西他沙星在喹諾酮母核的8位上有一個氯取代，后者與其光毒性增加有一定的關聯。在隨機、安慰劑對照、白種人志愿者試驗中。使用單色儀技術測定紅斑水平，發現西他沙星一日2次、每次100mg用藥有輕微的超紫外光依賴性光毒性，該毒性在24h內達到最大，停藥后24h內逐漸消失。作為對照藥。使用左氧氟沙星或安慰劑后未檢測到光毒性。在該研究中，司帕沙星顯示有嚴重的光毒性，可致異常皮膚色素沉淀并持續長達1年。此外，在17例東方志愿者中，西他沙星一日2次、每次50或200mg用藥未引起光毒性(與安慰劑相似)。

在日本進行的10項臨床試驗及在日本外進行的藥學研究(合計包括1059例受試者)均顯示，西他沙星治療安全。在這些研究中，大多數(71％)受試者接受了西他沙星一日2次、每次50mg治療，其余受試者接受的是一日2次、每次100mg治療?？偟膩砜矗?／3的受試者經歷了某種不良反應事件，其中最常見的(發生率在1％以上)是胃腸功能紊亂(17.2％，主要為腹瀉)、實驗室檢查值異常(16.2％，主要為肝酶水平升高)、中樞神經系統癥狀(2.7％，主要為頭痛)和皮膚及皮下組織病變(1.5％)。

另有84例受試者接受西他沙星一日2次、每次400、600或800mg治療，給藥量遠高于治療劑量，但未出現QT間期變化大于60Msee者。

總之，西他沙星的光毒性較低，尤其是對亞洲患者，同時也無OTc延長作用。西他沙星引起低血糖癥、肝毒性的風險也較低。

3 結語

西他沙星為新的廣譜氟喹諾酮類抗菌藥，對革蘭陽性和陰性菌及厭氧菌均有活性，對耐左氧氟沙星、耐環丙沙星和耐莫西沙星菌株也有效。對亞洲患者的臨床試驗表明，西他沙星具有廣譜抗菌性質，抗菌譜類于克林沙星和超威沙星。但因西他沙星對白種人患者有引起光毒性的潛在風險，所以現僅在某些亞洲國家獲準臨床應用。