根除幽門螺桿菌初治失敗的原因和對策

中圖分類號：R975 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533(2010)03-0110-02

以往，質子泵抑制劑(PPI)或鉍劑加兩種抗菌藥至少7d的三聯療法對幽門螺桿菌(Hp)的根除率≥90％。但目前以PPI為基礎的三聯療法的Hp根除率僅為50％～79％，根除失敗率高達35％～40％。所以，目前有些患者可能需要幾個療程或使用其它方案才能達到Hp根治的目的。

1 初治失敗的原因

根除Hp初治失敗的原因是多方面的，其中有醫務人員的因素，也有病人的因素，還有胃內微環境的因素等。

1)醫生用藥不規范。如未采用PPI(或H₂-受體拮抗劑)或鉍劑加兩種抗生素，或療程不足(一般應使用7～14d)。當然，也有個別醫生讓患者連續服用1月以上的.這也是錯誤的，因為抗菌藥應用時間過長會引起菌群失調等不良反應，一般不宜超過14d。

2)病人的依從性差。未按規定服藥，或劑量、療程不足，這與醫生未向患者講清服藥的方法及可能發生的不良反應也有一定的關系。

3)Hp菌株對所用抗生素耐藥。以往認為Hp對甲硝唑的耐藥率高而對克拉霉素的耐藥率低。但近年來發現，Hp對克拉霉素的耐藥率也越來越高，導致根除率明顯下降。我國目前Up對甲硝唑的耐藥率為40％～70％，耐藥菌株的根除率比敏感菌株的根除率低30％。Hp對克拉霉素的耐藥率為10％～18％。以PPI、克拉霉素和阿莫西林三聯療法為例，其對克拉霉素敏感Hp的根除率為80％～95％，但對耐藥Hp的根除率只有25％～50％。

4)胃內的微環境對根除Hp也有一定影響。Hp在胃內受較厚的黏液層保護，胃不斷分泌胃酸并周期性地排空胃內容物，使藥物被稀釋和排出。同時，克拉霉素等大環內酯類抗生素在酸性環境中的作用大大減弱。此外，部分Hp黏附于胃黏膜細胞上，形成一層生物被膜.另有部分Hp可進入細胞內，從而逃避與抗生素接觸。這些都可導致產生Hp的相對“耐藥性”，使其根除率下降。

2 對策

根據相關文獻報道，對根除Hp初治失敗者可采取以下方案補救：

1)藥敏試驗是辨別病原菌對藥物敏感和耐藥的金標準方法，有助于選擇有效的抗菌藥。Hp為微需氧細菌，培養較難，但有條件培養檢測藥敏的，可提高no根治率。不過，目前尚缺乏簡單、精確的試驗方法，難以普遍應用。

一般來說，Hp對阿莫西林和四環素耐藥的較少見，對鉍劑幾乎無耐藥性。因此，這三種藥均可選用。甲硝唑和替硝唑增加劑量(如0.4g，tid)可克服部分耐藥性；但對克拉霉素耐藥的Hp菌珠，增加克拉霉素劑量對提高根除率幫助不大。

2)采用傳統的四聯療法，即鉍劑+PPI+四環素類抗生素+甲硝唑或替硝唑，療程14d，大多能奏效，但該療法的不良反應發生率高，依從性差。

目前，PPI有奧美拉唑(常規劑量，20mg／d)、蘭索拉唑(30mg／d)、潘妥拉唑(40mcCd)、雷貝拉唑(10mg／d)和艾索美拉唑(20mg／d)等；鉍劑有枸椽酸鉍鉀(220rag，，bid)和膠體果膠鉍(150mg，tid)等。

3)采用序貫療法，即前5d使用兩聯療法(標準劑量的PPI+阿莫西林1g，2次／d)，后5d改用三聯療法(標準劑量的PPI+克拉霉素500mg+甲硝唑500mg，2次／d)。此序貫療法的Hp根除率高于傳統的7d三聯療法而與14d三聯療法或14d四聯療法相當，且其療效基本不受Hp對克拉霉素耐藥和患者吸咽的影響。

西班牙6個研究中心對有根除Hp指征的139例患者采用序貫療法治療，有129例完成隨訪。結果顯示，按方案(PP)分析的根除率為90.7％(117／129)，按意圖治療(ITT)分析的根除率為84.2％(117／139)。在另兩項序貫療法研究中，按PP分析的根除率分別為93％和95％，按ITT分析的根除率分別為89％和92％。

為了進一步提高療效(期望根除率≥95％)，有人提出可在后5d中繼續合用阿莫西林，或將10d療程延長至14d(前7d兩聯療法，后7d三聯療法)。但序貫療法仍不適用于對克拉霉素和甲硝唑都耐藥的Hp感染患者。

4)采用伴隨療法，由PPI+3種抗生素組成，如PPI+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑+阿莫西林，2次，d，療程3～7d，按ITT分析的根除率>90％。不過，該療法不宜在Hp對克拉霉素和甲硝唑耐藥率均高的地區以及多次治療失敗后使用。

5)改用高劑量兩聯療法，即用常規劑量的PPI+阿莫西林，q6h，療程14d。一般認為，PPI和阿莫西林兩聯療法的療效有療程和劑量依賴性。

6)選用呋喃唑酮、左氧氟沙星或利福布汀等替代原用抗生素，現有推薦方案包括：PPI(標準劑量加倍)+鉍劑(220mg，bid)+甲硝唑(0.4g，tid)或呋喃唑酮(0.1g，lid)；PPI(標準劑量加倍)+鉍劑(220mg，bid)+甲硝唑(O-4g，tid)+四環素(0.75g，bid)或四環素(0.5g，tid)；PPI(標準劑量加倍)+鉍劑(220mg，bid)或呋喃唑酮(0.1g，tid)+阿莫西林(0.5g，bid)。

例如，可以左氧氟沙星0.5g，qd或0.2g，bid替代某種抗生素。據報道，含左氧氟沙星三聯療法初次應用的Hp根除率為72％～90.6％，用于補救治療的Hp根除率為70％～80％。

一項研究將109例初次根除失敗的患者隨機分為兩組。第一組接受雷貝拉唑20mg，bid+利福布汀300mg／d+左氧氟沙星500mg／d治療，共7d；第二組接受雷貝拉唑20mg，bid+鉍劑+甲硝唑+四環素治療，共7d。兩組的Hp根除率均約為91％。

另見報道，初次根治失敗者采用含左氧氟沙星的三聯療法治療：雷貝拉唑10mg，bid+阿莫西林1g，bid+左氧氟沙星250mg，bid，共7d，Hp根除率為85％；此外，初次根除失敗者采用泮托拉唑40mg，bid+利福布汀300mg，qd+阿莫西林1g，bid治療，共10d，Hp根除率為87％。

Hp對呋喃唑酮的耐藥率低，療效較好，但要嚴格掌握用藥時間(不超過10～14d)及劑量(0.1g，tid)，以避免不良反應。

7)對多次治療失敗者，可考慮停藥2～3個月或半年，待細菌恢復到活躍狀態后，對抗菌藥的敏感性有可能提高，有利于提高治療的根除率。

3 病例介紹

下面介紹1例患者，其為根除Hp先后就診于三家醫院，經4個療程才得到根除。

男，28歲，胃部不適、泛酸、饑餓痛和夜間痛三月余。體檢發現，中、上腹輕壓痛。實驗室檢查，三大常規、肝、腎功能均正常。胃鏡檢查，十二指腸球部潰瘍(前壁，1.2×1.5cm深潰瘍)，屬A1期；慢性(隆起糜爛性，重度)胃竇炎伴膽汁反流。病理檢查，見胃竇重度淺表性胃炎伴糜爛，Hp(++)。同位素檢查結果，C-UBT2460。

第一療程：奧美拉唑20mg，bid，2月+克拉霉素0.5g，bid，7d+甲硝唑0.4g，bid，7d。停藥1月后，14C-UBT2100。

第二療程：麗珠得樂220mg，bid，1月+克拉霉素0.5g，bid，lOd+甲硝唑0.4g，bid，10d。停藥1月后，C-UBT1650。

第三療程：雷貝拉唑10mg，bid，14d+克拉霉素0.5g，bid，10d+替硝唑0.4g，bid，10d+膠體果膠鉍150mg，tid，14d。停藥1月后，“C-UBT36.9。因患者無明顯癥狀，囑停藥2月，并勸戒煙再治療。

第四療程：瑞倍350mg，bid，15d+阿莫西林1g，bid，14d+左氧氟沙星0.2g，bid，12d。停藥2月后，C－UBT轉陰。胃鏡復查，十二指腸球部潰瘍，疤痕期，淺表性胃竇炎；分別于胃竇和胃體取活檢，輕度淺表性胃炎，未見腸化，Hp陰性。

病例討論：患者4個療程治療都是正規的。其中前3個療程分別為PPI或(和)鉍劑+兩種抗生素，而且逐漸延長了用藥時間，但療效不佳，可能與患者的Hp菌株對克拉霉素和甲(替)硝唑雙重耐藥有關。此外，由于這3個療程分別由兩家醫院的不同醫生治療，故也與滲治醫生可能對原治療方案并不了解、更未分析根治失敗的原因有一定關系。筆者總結了前3個療程治療失敗的教訓，第四療程應用了阿莫西林和左氧氟沙星，因為到目前為止，Hp對此兩藥耐藥較少，且價格低廉。所以，對青霉素過敏試驗陰性者，可首選阿莫西林。瑞倍包含了雷尼替丁和鉍劑兩種成分，故該方案實際上也是四聯療法。

另外，考慮到近期已進行3個療程治療，雖然Hp未根除，但處于受抑狀態，因此停藥2～3月，待Hp恢復到活躍狀態，使抗生素能充分發揮作用，有利于根除。

此外，吸煙可降低根除Hp療效，這可能與吸煙刺激胃酸分泌有關。因此，戒煙可能會提高Hp根除率。